Personer med søvnapnø tyer ofte til maskiner, der tvinger luft ind i deres hals, mens de sover, men et lille forsøg tyder på, at to lægemidler kombineret kan være et farmaceutisk alternativ.
BSIP SA/Alamy Stock Photo
I årtier med laboratorieforsøg og snesevis af kliniske forsøg har forskere forgæves søgt efter lægemidler til at besejre obstruktiv søvnapnø, den risikable og stadig mere udbredte tilstand, hvor en persons øvre luftveje gentagne gange kollapser under søvnen, hvilket får dem til kortvarigt at stoppe med at trække vejret snesevis eller hundredevis af gange hver nat. Nu har en ny lægemiddelkombination vakt nyt håb.
Et hold ledet af forskere i Boston har identificeret et par lægemidler – godkendt til andre formål og med solide sikkerhedsrapporter – som ser ud til at virke sammen under søvnen for at aktivere de muskler, der udvider de øvre luftveje. I en undersøgelse af 20 patienter fandt forskerne, at en kombination af atomoxetin og oxybutynin, der blev taget som to piller ved sengetid, reducerede patienternes hyppighed af luftvejsobstruktion – kaldet apnø-hypopnø-indekset eller AHI – fra en median på 28,5 obstruktioner pr. time på placebo til 7,5 på pillerne. Hos de 15 patienter med de højeste AHI’er var medianreduktionen 74 % – og alle patienter oplevede en reduktion på mindst 50 %, rapporterede Andrew Wellman og Luigi Taranto-Montemurro fra Brigham and Women’s Hospital i Boston i dag på European Respiratory Society’s internationale kongres i Paris. Patienternes iltning af blodet forbedredes også markant, fandt gruppen.
“Vi har aldrig haft en lægemiddelkombination eller nogen form for lægemiddel, der konsekvent forbedrede alles AHI. Det er faktisk utroligt spændende,” siger Sigrid Veasey fra University of Pennsylvania (UPenn), en læge-forsker, der studerer søvn. Det er “et stort første skridt”, tilføjer Martina Mason, en søvnlæge på Royal Papworth Hospital i Cambridge i Storbritannien, som er medforfatter til en gennemgang fra 2013 af 30 tidligere, undervældende lægemiddelforsøg.
Forsøget afslørede et potentielt problematisk resultat: Selv om lægemiddelkombinationen reducerede patienternes AHI’er, forblev deres antal ubevidste arousals – de subtile opvågninger, der efterlader patienterne udmattede – højt. Men hvis denne kombination viser sig at være sikker og effektiv i større forsøg, kan den frigøre mange søvnapnøpatienter fra den nuværende guldstandard, nemlig de besværlige CPAP-maskiner (continuous positive airway pressure), der blæser luft ind i halsen for at holde luftvejene åbne, men som kræver, at brugerne bærer en maske og hovedbeklædning om natten.
Mason, Veasey og andre søvnapnøeksperter advarer dog om, at resultaterne er yderst foreløbige. De bemærker, at pilotundersøgelsen, selv om den var dobbeltblind og randomiseret, kun omfattede et lille antal patienter, der tog lægemiddelkombinationen i kun én nat.
Søgningen efter behandlinger for søvnapnø er blevet presserende, efterhånden som dens udbredelse er vokset, efterhånden som udbredt manglende overholdelse af CPAP er blevet kortlagt, og efterhånden som forskere har dokumenteret sygdommens langsigtede farer. Ud over vedvarende søvnighed om dagen har personer med søvnapnø – ca. 13 % af de amerikanske mænd og 6 % af kvinderne i alderen 30-70 år – en højere risiko for depression, kognitiv svækkelse, forhøjet blodtryk, hjerteanfald, slagtilfælde og for tidlig død. Fedmeepidemien menes at øge forekomsten af søvnapnø, selv om tynde personer også kan blive ramt.
Wellman, en læge, der har studeret søvnapnø siden 2001, begyndte at teste forskellige lægemidler mod sygdommen i kliniske forsøg for mere end 10 år siden. “Jeg havde egentlig givet op,” husker han. Så, i 2015, ankom en entusiastisk postdoc, Taranto-Montemurro, til hans laboratorium. Wellman lod ham modvilligt iværksætte et nyt forsøg med en lægemiddelkombination, der blev foreslået af dyreforsøg fra andre laboratorier. “Jeg var ikke rigtig glad for det,” siger Wellman, “indtil dataene pludselig begyndte at komme ind.”
Atomoxetin, der blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration i 2002 til behandling af opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelse, øger budskabet i hjernen af den exciterende neurotransmitter noradrenalin, hvis niveauer normalt falder markant under søvn. At give et stimulerende stof ved sengetid virker kontraintuitivt. Men dyreforsøg under ledelse af Richard Horner, en søvnfysiolog ved University of Toronto i Canada, havde vist, at injektion af rotter med et noradrenalinlignende lægemiddel i et område af hjernestammen, der kontrollerer hypoglossusnerven, som styrer musklerne i de øvre luftveje, forbedrede aktiviteten af genioglossus, en stor tungemuskel, der er afgørende for at holde halsen åben. Lægemidlet var konsekvent kun effektivt under nonrapid eye movement-søvn, ikke under REM-søvn (rapid eye movement), hvor halsmusklerne er særligt tilbøjelige til at slappe af og kollapse, hvilket gør søvnapnø værre.
Den anden halvdel af kombinationen, oxybutynin, forbedrer genioglossus’ reaktionsevne under REM-søvn. Igen gav arbejdet fra Horners hold det afgørende fingerpeg. Det fandt, at under REM-søvn virker neurotransmitteren acetylcholin på visse receptorer på hypoglossusnerven for kraftigt at hæmme aktiveringen af genioglossus. Oxybutynin, vidste Wellman og Taranto-Montemurro, blokerer acetylkolins virkning på de samme receptorer – og det havde en lang erfaring som et markedsført lægemiddel, der i årtier har været anvendt til behandling af overaktiv blære.
Når lægemiddelparret kommer igennem kliniske forsøg, vil søvnapnøspecialister holde øje med, om lægemidlerne rent faktisk reducerer de ubevidste vækkelser og forbedrer søvnkvaliteten. “Hvad nu, hvis man kan forbedre AHI og hindringerne, men patienterne er lige så søvnige, som de var før behandlingen?” spørger Leszek Kubin fra UPenn, en neurofysiolog, der studerer mekanismerne for søvnforstyrret vejrtrækning.
Forsker i undersøgelsen foreslår, at patienternes ophidselse kan skyldes de invasive instrumenter, der er blevet påsat dem om natten, og det dermed forbundne ubehag. Og de bemærker, at hos de 13 patienter med de højeste AHI’er faldt antallet af arousals statistisk signifikant med pillekombinationen.
Der er allerede nogle, der satser på, at lægemiddelparret, som der forventes at blive offentliggjort et patent på til brug ved søvnapnø i næste måned, vil finde et stort og ivrigt marked. Apnimed, Inc. et nyt selskab i Cambridge, Massachusetts, der er dannet for at markedsføre opdagelsen, har for nylig fået 25 millioner dollars fra Morningside Venture Capital i Newton, Massachusetts. Virksomheden planlægger et fase II-forsøg med mere end 100 patienter for at undersøge dosering og bivirkninger, siger administrerende direktør Larry Miller. (Wellman og Taranto-Montemurro har en økonomisk interesse i firmaet, men er ikke involveret i planlægningen eller gennemførelsen af forsøget.)
Søvnlæger bemærker, at bivirkninger, der ikke har noget med vejrtrækning at gøre, kan gøre lægemiddelkombinationen til en umulig løsning for nogle søvnapnøpatienter. I en befolkning med risiko for forhøjet blodtryk og hjerteanfald skal atomoxetins stimulerende virkninger overvåges. Og oxybutynins dæmpende virkning på blæremusklernes aktivitet kan vise sig at være problematisk for en typisk gruppe med søvnapnø: “gamle mænd, der har problemer med at tisse om natten”, siger J. Steven Poceta, der er søvnlæge på Scripps Clinic Torrey Pines i San Diego, Californien. Alligevel siger han, at han er begejstret over lægemiddelkombinationens løfte. “Det kunne være godt for mange mennesker.”
Skriv et svar