Insulin-signalveje
Binding af insulin til sin celleoverfladebundne receptor forårsager en konformationsændring, der igangsætter en kaskade af signaleringsbegivenheder. Autofosforylering af insulinreceptortyrosinkinasen ledsages af tyrosinfosforylering af receptorsubstrater, såsom insulinreceptorsubstrat (IRS) og Src homology 2 domain-containing transforming proteins (SHC)-proteiner. Fosforylering af IRS muliggør binding af phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) og syntese af phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphat (PIP3), hvilket i sidste ende fører til fosforylering og aktivering af den serin/threonin-specifikke proteinkinase B (AKT). Ved aktivering interagerer AKT med flere substrater, som formidler insulins anabole virkninger; disse omfatter glukoseoptagelse, glykogensyntese, de novo lipogenese og proteinsyntese . Yderligere veje, der udløses af den aktiverede insulinreceptor, omfatter fosforylering af SHC, efterfulgt af aktivering af vejen Rat sarcoma (Ras)-rapidly accelerated fibrosarcoma (Raf)-mitogen-aktiveret proteinkinase kinase (MEK)-ekstracellulært signalreguleret kinase (ERK). Den terminale kinase ERK er en mitogen-aktiveret kinase, der fremmer celleproliferation og andre celleaktiviteter, herunder proteinsyntese . En anden vej, der udløses af den engagerede insulinreceptor, omfatter aktivering af NADPH-oxidase 4 og efterfølgende hydrogenperoxid-medieret hæmning af phosphatase and tensin homolog (PTEN), som er en vigtig negativ regulator af PI3K-signalering (fig. 1).
Insulins signalering er anabolsk. Insulinsignalering gennem insulinreceptoren engagerer flere veje og resulterer i en anabolsk tilstand af metabolisme. Den kanoniske vej via fosfokinaser PI3K og AKT/PKB fremmer glukoseoptagelse og glykogen- og lipidsynteser, mens lipolyse hæmmes i adipocytter samt hepatisk glukoneogenese. Desuden aktiverer AKT-kinaser mTORC1, som støtter de novo lipogenese og proteinsyntese. Insulin-signalvejen via SHC og MAP-kinaserne MEK og ERK fremmer celleproliferation og proteinsyntese. En anden insulinsignalvej involverer NOX4 og hæmning af PTEN, en inhibitor af PI3K-AKT-vejen
Insulinsekretion
Insulinsekretion fra pancreatiske ølle β-celler reagerer på niveauet af cirkulerende næringsstoffer såsom glukose, aminosyrer og frie fedtsyrer. Sødestoffer kan øge den kulhydratinducerede insulinsekretion yderligere. Et stort antal endogene faktorer bidrager til reguleringen af β-celleaktiviteten, enten stimulerende, hæmmende eller begge dele kontekstafhængigt. Disse omfatter hormoner, neurotransmittere og immunmediatorer . Insulin er afgørende for opretholdelse af glukosehomeostase, primært ved at lette optagelsen af glukose i muskel- og fedtceller efter måltidet via translokation af glukosetransporteren 4 . I mangel af glukosetilførsel gennem kosten og efter udtømning af glykogendepoterne kommer glukose i kredsløbet primært fra glukoneogenese i leveren. Hvis de cirkulerende insulinniveauer ligger under de koncentrationer, der er nødvendige for at stimulere glukoseoptagelsen fra blodet, må endogene fedt- og proteinlagre anvendes til energiproduktion. Til opretholdelse af livet i fastende tilstand ligger cirkulerende insulinniveauer mellem ca. 25 og 70 pmol/l (25-75 % percentil), som det er fastlagt for raske voksne personer i National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) . Som reaktion på måltider med varierende kulhydratindhold kan insulinniveauet stige til et niveau på ca. 300-800 pmol/l .
Insulin fremmer fedme
For næsten 100 år siden var insulininjektioner en af behandlingsmulighederne hos ikke-diabetiske personer, der led af underernæring i forbindelse med forskellige sygdomme. Insulindoserne var i samme størrelsesorden som dem, der anvendes ved type 1-diabetes, og førte til øget appetit og vægtøgning . En af insulinets vigtigste funktioner som anabolsk hormon er nemlig at fremme energilagring frem for forbrug. Dette afspejles af, at insulininfusion (1 mU/kg/min) hæmmer lipolysen i skeletmuskulaturen betydeligt (ca. 43 %) og endnu mere effektivt i fedtvævet (ca. 75 %) . En fordobling af insulinniveauet ved faste er tilstrækkeligt til at hæmme lipolysen med ca. 50 % og fremme lipogenesen (for begge dele er den gennemsnitlige insulinkoncentration for 50 % effekt (EC50) ca. 80 pmol/l) . Ved dette insulinniveau er der stadig glukoneogenese i gang. For at opnå en halvmaksimal hæmning af glukoneogenesen skal insulinkoncentrationen stige til ca. 160 pmol/l i arteriekredsløbet. For at stimulere glukoseoptagelsen til halvt maksimum skal insulinniveauet stige til et endnu højere niveau, ca. ti gange insulinkoncentrationen ved faste (25-75 % percentiler for stimulering af glukoseoptagelsen ca. 350-480 pmol/l) . Således vil en beskeden stigning (fordobling) i fastende insulinniveauer allerede i væsentlig grad hæmme lipolysen og fremme lipogenesen, mens glukoneogenesen endnu ikke er hæmmet. Da sådanne små stigninger i de systemiske insulinkoncentrationer er tilstrækkelige til at fremme adipogenese, er insulinniveauerne ved faste og døgninsulin en afgørende faktor for risikoen for fedme. Faktisk understøtter flere data insulinets fedmefremmende rolle (for en detaljeret gennemgang se ) (fig. 2).
Insulin fremmer fedme. Flere uafhængige typer af observationer understøtter konklusionen om, at insulin fremmer adipogenese og fedme. For nærmere oplysninger, se beskrivelsen i den generelle tekst
Disse omfatter epidemiologiske undersøgelser, som fandt, at høje fastende insulinniveauer (og samtidig insulinresistens) hos børn og unge er forbundet med højere vægtøgning i senere år . Undersøgelser hos voksne er mindre konsekvente . Farmaceutiske interventioner, der sænker insulinsekretionen, såsom behandling med diazoxid eller oktreotid, førte til et betydeligt vægttab . Dette passer med den observation, at insulinbehandling fremmer vægtøgning . En sandsynlig årsag er, at insulinniveauer i det høje normalområde er tæt på EC50-koncentrationer for hæmning af lipolyse .
I mus forårsagede en beskeden sænkning af cirkulerende insulinkoncentrationer ved genetisk manipulation af insulingener modstand mod vægtøgning på trods af en fedtholdig diæt . Nedsættelse af insulin genekspression i voksne mus via delvis genablation vendte diætinduceret fedme . Hos mænd blev det konstateret, at Hph1 “T”-polymorfismen i insulin-genregionen var forbundet med højere fastende insulinniveauer og en hurtigere vægtøgning hos overvægtige personer . En mendelsk randomiseringsanalyse viste, at personer med genetisk bestemt højere insulinsekretion til oral glukose udviste et højere body mass index (BMI) , hvilket understøtter en årsagssammenhæng mellem insulin og fedmerisiko.
Totalt set synes moderate til høje normale insulinniveauer hos metabolisk sunde personer at være en risikofaktor for udvikling af fedme.
Høj insulinkoncentrationer forringer cellulære funktioner – insulin “toksicitet”
Der er rigelig dokumentation for, at forbigående stigninger i metaboliske eller immunmediatorniveauer er godartede fysiologiske reaktioner på biokemiske udfordringer, såsom stigningen af systemisk glukose eller cytokiner efter måltider. Kroniske forhøjelser af sådanne mediatorer, selv når de er beskedne i amplitude, er imidlertid normalt skadelige for de cellulære funktioner . I tilfælde af glukose blev udtrykket glukosetoksicitet opfundet for at beskrive dette fænomen . Langvarige forhold med forhøjede glukosekoncentrationer forårsager dysfunktion af mange celletyper i kroppen, herunder betaceller, neuroner og endothel, via flere veje, herunder øget oxidativt stress og aktivering af sorbitolvejen . Som beskrevet nedenfor synes der at være et lignende skadeligt resultat af langvarigt forhøjede insulinkoncentrationer på cellulære funktioner, et tilsvarende udtryk ville være insulintoksicitet.
Når celler udsættes for kontinuerligt forhøjede insulinniveauer, sker der en delvis nedregulering af insulinsignaleringen. Den resulterende “insulinresistens” skyldes ikke primært mindre insulinreceptorekspression på celleoverfladen, men skyldes nedsat insulinsignaltransduktion som følge af receptordysfunktion. Som reaktion på langvarig hyperinsulinæmi er der mindre autofosforylering af insulinreceptoren end efter kortvarig insulinpåvirkning, og de efterfølgende trin i PI3K-AKT-signalvejen er påvirket . I muskel- og fedtceller er der følgelig mindre AKT-stimuleret translokation af GLUT 4 til celleoverfladen (Fig. 3). Insulinresistens kan således ses som en beskyttende mekanisme til forebyggelse af overskydende aktivering af glukosetransport fra blodet på trods af kronisk forhøjede insulinniveauer, til opretholdelse af glukosehomeostase in vivo og til afbødning af metabolisk og oxidativ stress som følge af overskydende glukosetilstrømning . Begrænsning af glukoseeksport fra blodet kræver ikke nødvendigvis en dæmpning af insulinsignaleringen. I de første uger af fodring med en højkalorisk diæt viser musene nedsat insulinafhængig glukoseoptagelse på trods af uforstyrret insulinstimuleret AKT-fosforylering (Fig. 3). Et interessant aspekt er, at fordelingen af insulinreceptorisoformerne A og B og af hybride insulin/insulinlignende vækstfaktor-1-receptorer blandt celletyper kan bidrage til insulinresistens i nogle væv, men den patofysiologiske relevans er ukendt .
Signalering af insulin under insulinresistens. Under insulinresistens er signalering gennem AKT-kinaser delvist forringet. Ikke alle AKT-afhængige veje er påvirket, samt andre signalveje, hvilket indikerer, at insulinresistens er selektiv. Derfor fremmer hyperinsulinæmi i nærvær af insulinresistens anabole celleaktiviteter via MEK-ERK-vejen og via mTORC1. Selv om PI3K/AKT-vejen er svækket under insulinresistens og kun giver utilstrækkelig translokation af GLUT4 til glukoseoptagelse og mangelfuld aktivering af eNOS, synes der at være en normal aktivering af mTORC1. Ud over de anabole konsekvenser af signalering via MEK/ERK-vejen, der er afbildet i figuren, er der øget ekspression af ET-1 og PAI-1 (ikke vist) samt hæmning af autofagi og af kernefaktoren Nrf2, hvilket kompromitterer henholdsvis omsætningen af cellebestanddele og cellernes forsvarsmekanismer over for radikal stress. Hyperinsulinæmi nedregulerer glukoseoptagelsen ikke kun via dæmpning af PI3K/AKT-vejen (“insulinresistens”), men også via endnu ukendte andre veje
Fænomenet insulintoksicitet skyldes til dels, at der er yderligere cellulære reaktioner på forhøjede insulinniveauer, som ikke er nedtonet under insulinresistens (Fig. 3). Disse omfatter opregulering af proteinsyntesen og ophobning af ubiquitinerede eller på anden måde modificerede proteiner, sandsynligvis på grund af utilstrækkelig nedbrydning af disse polypeptider . Der er blevet observeret en vigtig rolle for insulinsignalering via den kanoniske mitogen-aktiverede proteinkinase (MAP) Ras-MEK-ERK-vej samt via aktivering af NADPH-oxidase 4 . Selv nogle AKT-afhængige veje synes ikke at blive undertrykt af insulinresistens, såsom de novo lipogenese i hepatocytter eller opregulering af mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) . Øget aktivitet af mTORC1 fører til øget proteinsyntese og til forringede cellefunktioner, hovedsagelig på grund af undertrykt autofagi.
Dermed medfører kronisk eksponering af celler for høje insulinkoncentrationer i omgivelserne en ubalance i de cellulære reaktioner på grund af nedregulering af nogle insulinsignalveje (“insulinresistens”), men ikke af andre. Den resulterende funktionelle tilstand i cellerne er karakteriseret ved en ubalanceret anabolsk insulinaktivitet, der begunstiger proteinsyntese og samtidig undertrykker autofagi. Sidstnævnte hæmmer den autofagiske fjernelse og omsætning af proteiner og lipider, hvilket fremmer cellens senescens . I kortvarige forsøg med eksponering for høje insulinniveauer observeres en beskyttende cellulær stressrespons, den ufoldede proteinrespons, sandsynligvis på grund af ophobning af derivatiserede proteiner i mangel af tilstrækkelig bortskaffelse. Ved eksperimentelt induceret eller diabetes-associeret kronisk insulinresistens (og hyperinsulinæmi) er et sådant beskyttende stressrespons fra det endoplasmatiske retikulum over for høje insulinniveauer formindsket eller fraværende .
En anden aktivitet af insulin er undertrykkelse af transkription af kernefaktoren Nrf2 via induktion af heterogene ribonukleoproteiner F og K . Nrf2 er den centrale regulator af cellernes beskyttende respons mod oxidativ og andre typer elektrofil stress . Undertrykkelse af Nrf2-ekspression forventes at forringe cellernes antioxidante og cytoprotektive forsvarskapacitet. Insulinsignalering, der er nødvendig for Nrf2-hæmning, sker via MAP-kinasevejen og afbødes således ikke af insulinresistens (fig. 3). Det kan derfor antages, at hyperinsulinæmi øger cellernes modtagelighed over for oxidativt eller andet elektrofil stress forårsaget af miljømæssige overgreb. Længerevarende eksponering af celler for høje insulinkoncentrationer kan derfor betragtes som toksisk. Det er faktisk blevet konstateret, at udsættelse for 0,5 nmol/l insulin forårsager DNA-skader i en række celletyper, herunder humane lymfocytter . Ved den eneste afprøvede koncentration (100 nmol/l) forringer insulin iltradikalforsvaret og sensibiliserer apoptosevejene i humane øer . I hjernen hos mus forringer hyperinsulinæmi neuronernes elektrofysiologiske funktioner og proteinomsætningen, hvilket forårsager en overgang til en senescent celletilstand og en ledsagende kognitiv tilbagegang . Insulins direkte toksiske egenskab fortjener yderligere undersøgelse.
Kronisk forhøjede insulinkoncentrationer forringer kroppens funktioner
Lang levetid
Overstående liste over skadelige cellulære reaktioner på høje insulinkoncentrationer i omgivelserne tyder på samtidige funktionelle forringelser på organismeniveau. Dette stemmer overens med den observerede virkning af insulin på levealderen. Undersøgelser i ikke-hvirvelløse modelsystemer som f.eks. nematoden Caenorhabditis elegans eller frugtfluen Drosophila melanogaster viser, at moderat til høj insulinaktivitet forkorter levetiden . Et gennemgående resultat af undersøgelser i musemodeller er, at nedsat signalering af anabole hormoner som insulin, insulinlignende vækstfaktor eller væksthormon resulterer i en forlænget levetid . Afbrydelse af insulinreceptorsubstrat 1 genet forårsagede insulinresistens med defekter i insulinsignaleringen og førte til en forlængelse af levetiden med 14-16% . En knockout af insulinreceptoren i fedtvæv hos mus resulterede i en levetidsforlængelse på 18 % . Afbrydelse af Ins1-genet og en af de to Ins2-alleler i mus sænkede insulinniveauerne med 25-34 % (Ins2+/–mus versus Ins2+/+-kontroller) hos hunmus i alderen uden at ændre cirkulerende niveauer af insulinlignende vækstfaktor (IGF)-1 . Disse aldrende eksperimentelle mus udviste lavere fastende glukose, forbedret insulinfølsomhed og 3-11% levetidsforlængelse på tværs af to forskellige diæter . Samtidig viste proteomet og transkriptomet en profil, der var forbundet med sund aldring. Et vigtigt aspekt er, at denne undersøgelse selektivt behandlede insulin. Andre interventioner til fremme af lang levetid eller forlængelse af sundhedsspændvidde, såsom kalorierestriktion, sænker ikke kun cirkadiske insulinniveauer; men flere yderligere hormoner, herunder IGF-1, påvirkes også .
Insulin, IGF-1 og hybrid insulin/IGF-1-receptorer deler signalering via PI3K og AKT. Den efterfølgende aktivering af proteinkinasen mTORC1 er en vigtig vej til støtte for somatisk vækst, proteinsyntese og fertilitet, mens autofagi og levetid hæmmes. Undertrykkelse af mTOR-signalering ved behandling med rapamycin forlænger livet i modelorganismer og hos mus . Hos mennesker er hyperinsulinæmi i (præ)type 2-diabetes forbundet med øget mTORC1-aktivitet, hvilket kan have en negativ indvirkning på betacellens overlevelse, sundhedsspændvidde og levetid . I Leiden Longevity Study viste opfølgning af nonagenarians i 10 år en stærk sammenhæng mellem lave insulin- og glukoseniveauer og sund aldring .
Da både IGF-1 og insulin anvender PI3K og AKT til signaltransduktion, er det vanskeligt at adskille insulin versus IGF-1’s bidrag til modulering af lang levetid. I dyremodeller forbedrede selektiv nedregulering af cirkulerende insulinniveauer musenes levetid, og hos ældre personer i Leiden Longevity Study var det kun insulin og glukose, men ikke IGF-1, der konsekvent opfyldte alle fire foruddefinerede kriterier for sund aldring . Derfor kan det konkluderes, at lave cirkulerende insulinkoncentrationer ikke kun er en markør for lang levetid, men er kausalt involveret i at fremme sundhedsspændvidde eller forlængelse af levetiden.
Skadelig kombination af hyperinsulinæmi med insulinresistens
Insulinresistens er defineret som en svækket virkning af insulin på blodglukosehomeostase, primært ved mindre effektiv eksport af glukose fra blodet til skeletmuskel-, fedt- og levervæv. Permanent forhøjede insulinkoncentrationer i blodet betragtes ofte som et forsøg på at overvinde insulinresistens. Induktion af insulinresistens ved genetisk forstyrrelse af insulinsignalering samt ved forhøjede væksthormonniveauer eller et inflammatorisk miljø forårsager faktisk hyperinsulinæmi . Den modsatte kausalitet er af større relevans. Hyperinsulinæmi under insulininfusion hos mennesker fører til systemisk insulinresistens , mens høje insulinkoncentrationer i omgivelserne in vitro forårsager en stigning i insulinresistens i isolerede adipocytter . En sammenfattende analyse af ni undersøgelser på gnavere og syv forsøg på mennesker bekræftede, at den første påviselige ændring i fastende tilstand efter fodring med en højkalorisk diæt i flere dage er en stigning i basale insulinkoncentrationer, men ikke i blodglukosekoncentrationer eller insulinresistens . Både øget sekretion af insulin fra ß-celler og nedsat insulinclearance i leveren bidrager til forhøjede insulinniveauer efter måltidet, idet sidstnævnte er af primær betydning i tilfælde af kulhydratrig mad .
Kombinationen af hyperinsulinæmi og insulinresistens synes at fremme hypertension og aterogenese (fig. 4). Et vigtigt molekyle til opretholdelse af karfunktionen, herunder afslapning af det arterielle glatte muskellag, er nitrogenoxid (NO), som dannes af endothelial NO-syntase (eNOS). Insulin øger NO-produktionen via posttranslationel modifikation af eNOS via PI3K/AKT-aktivitet; denne mekanisme er imidlertid undertrykt under insulinresistens . Nedsat lokal NO-produktion forringer arteriel glat muskelrelaksation og samtidig vasodilatation. En vigtig faktor i denne sammenhæng er calciumionhomøostasen i vaskulære glatte muskelceller. Under fysiologiske forhold fremmer insulin både calciumindstrømning til glatmuskelcellers cytoplasma via flere ionkanaler, herunder L-type og lagerdrevne Ca2+-kanaler, og modregulerende NO-medieret udstrømning af Ca2+- og K+-ioner, hvilket forhindrer calciumion-induceret myosin light chain-fosforylering og samtidig vaskulær kontraktilitet. Under insulinresistens er NO-produktionen nedsat, mens insulins støttende virkning på calciumionindstrømning (via PI3K delta og muligvis MEK-ERK-vejen) og vasokonstriktion stadig er til stede (fig. 4) .
Hyperinsulinæmi, insulinresistens og kardiovaskulær sygdom. Høje insulinkoncentrationer i blodet kan forekomme på grund af genetisk disposition, overernæring eller behandling med højdosisinsulin ved type 2-diabetes. Hyperinsulinæmi fremkalder “insulinresistens” som en forsvarsreaktion for at opretholde glukosehomeostase. Omvendt kan insulinresistens også være direkte induceret, f.eks. af væksthormon eller proinflammatoriske cytokiner. Hyperinsulinæmi og insulinresistens øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme ved at fremkalde endotheldysfunktion, undertrykkelse af endothelial nitrogenoxidsyntase (eNOS) og aktivering og fremme af calciumiontilstrømning til glatte muskelceller, hvilket resulterer i øget vaskulær tone, øget reabsorption af natriumioner i nyretubuli og adhæsion af makrofager til karvæggen, og udvikling af arterielle læsioner med øget lipoproteinlipaseaktivitet og kardiovaskulær sygdom
Samtidig signalerer insulin gennem den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAP) vej til at opregulere ekspressionen af endothelin-1 (ET-1), plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1), adhæsionsmolekyler og pro-inflammatoriske cytokiner . Renin-angiotensinsystemet aktiveres i forbindelse med endotheldysfunktion og bidrager sammen med nedsat NO-produktion og øget ET-1-sekretion til vaskulær stivhed og opregulering af den vaskulære tone . I fravær af hyperinsulinæmi/insulinresistens udøver de lavere insulinniveauer mindre potentielle proatherogene aktiviteter, som modvirkes af insulinstimuleret lokal NO-produktion .
Elevede insulinniveauer øger også risikoen for hypertension ved at øge den renale reabsorption af natriumioner ved hjælp af flere transportsystemer i forskellige segmenter af nefronet (fig. 4). Signalering af insulin sker via insulinreceptorsubstrat 2 (IRS2) og er ikke undertrykt under insulinresistens, mens signalering via IRS1 til modregulerende mekanismer, herunder lokal NO-produktion, er forringet . Disse skadelige virkninger kan afbødes under kronisk hyperinsulinæmi/insulinresistens . En metaanalyse af 11 prospektive epidemiologiske undersøgelser viste imidlertid, at den samlede relative risiko for hypertension var 1,54 ved sammenligning af den højeste og den laveste kategori af fastende insulinniveauer og 1,43 ved sammenligning af højeste og laveste (selektive) insulinresistenskategorier, beregnet som homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) .
Som følge af endotel dysfunktion under langvarig behandling med insulin dannes der arterielle læsioner rige på lipider . Progressionen af tidlige fedtstrimellæsioner til plaques ledsages af adhæsion og proinflammatorisk aktivitet af makrofager, som i sidste ende udvikler sig til skumceller. Denne proces drives af endotel- og makrofagernes lipoproteinlipaseaktivitet, som det fremgår af observationen af mindre åreforkalkning hos mus med inaktiveret lipoproteinlipase-gen . Lipoproteinlipaseaktiviteten i makrofager øges med højere insulinniveauer in vivo, men der er ingen direkte stimulerende virkning af insulin på isolerede makrofager .
Bekymringen for, at hyperinsulinæmi kan fremme arteriel sygdom hos diabetikere, udviklede sig i slutningen af 1960’erne på grund af den stadigt stigende forekomst af åreforkalkning hos diabetikere på trods af forbedret glykæmi og nedsat risiko for ketose som følge af insulinbehandling . Siden da har et væld af data underbygget den observation, at insulinresistens (og hyperinsulinæmi) er en markør for øget risiko for hjerte-kar-sygdomme i den almindelige befolkning og hos patienter med diabetes . Selv om observationsundersøgelser tydede på en omtrent lineær sammenhæng mellem graden af hyperglykæmi og vaskulær skade, har flere store randomiserede kontrollerede forsøg vist, at intensiv glykæmisk kontrol i sig selv ikke mindsker risikoen for makrovaskulære/kardiovaskulære hændelser; insulinbehandling kan endog øge risikoen . Disse forsøg var imidlertid ikke randomiserede med hensyn til insulinbehandling, og behandlingen af CVD-risikofaktorer blev ikke holdt ens mellem patientundergrupperne. I United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) blev hyperinsulinæmi og insulinresistens ikke afhjulpet af insulinbehandling, og fastende plasmainsulinniveauer steg endda . I UKPDS og andre forsøg reducerede oral behandling med biguanidet metformin derimod risikoen for kardiovaskulære hændelser og mindskede parallelt hermed insulinresistens og hyperinsulinæmi.
I epidemiologiske undersøgelser af type 2-diabetes er det konsekvent blevet observeret, at tilføjelse af insulin til behandlingsregimet eller intensivering af insulinbehandlingen resulterer i en højere rate af kardiovaskulære hændelser (fig. 5). Det er faktisk blevet vist, at risikoen stiger med stigende insulindosis . Disse epidemiologiske undersøgelser kan være behæftet med en restforvirring, da det er vanskeligt at tage højde for det muligvis mere fremskredne sygdomsstadium hos patienter, der modtager insulin. En højere hyppighed af hypoglykæmiske hændelser kan være en yderligere forstyrrende faktor. De kovariater, der blev taget i betragtning i de statistiske analyser, dækker imidlertid en bred vifte af potentielle risikofaktorer fra 18 forskellige kategorier (Supplement Table 1). Store randomiserede kontrollerede forsøg som UKPDS eller Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) Trial observerede ikke en øget forekomst af kardiovaskulær sygdom ved insulinbehandling, men disse forsøg fokuserede på insulinbehandling i lave doser på op til en median på henholdsvis 40 IE/dag (eller 0,4 IE/kg/dag). Der er ikke gennemført lignende randomiserede forsøg med højere doser insulinbehandling, som er typiske for forhold i den virkelige verden. Nyere undersøgelser af kliniske forhold i den virkelige verden rapporterer om gennemsnitlige daglige basalinsulindoser på tæt på 0,60 IE/kg i den canadiske REALITY-undersøgelse for insulin-erfarne patienter med type 2-diabetes og på 0,73 IE/kg i en lægeundersøgelse i New York . I den europæiske multicenterundersøgelse EU-TREAT Study var de gennemsnitlige baseline-insulindoser mellem 32 og 54 U pr. dag, afhængigt af den anvendte type insulinbehandlingsregime . Det kan konkluderes, at under reelle forhold får flertallet af insulin-erfarne patienter med type 2-diabetes højere insulindoser pr. dag end dem, der blev forsøgt i UKPDS eller ORIGIN.
Hasard ratio af insulinmedicinering versus forskellige referencemedicineringer. Vist er justerede hazardratioer (HR) for hver undersøgelse med 95 % konfidensinterval. #Moderat insulineksponering; +høj insulineksponering; *moderat insulindosis (75 til < 100 enheder pr. dag); §høj insulindosis (> 100 enheder pr. dag)
I mangel af randomiserede kontrollerede forsøg er en mendelsk randomisering en passende metode til at teste for et årsagssammenhæng hos mennesker. Mendelsk randomiseringsundersøgelser har gjort brug af den konstatering, at nogle genotyper er forbundet med høje eller lave fastende insulinniveauer. Ved sammenligning af personer, der bærer ≥ 17 alleler, der hæver fastende insulinniveauet, med personer, der udviser genetisk bestemte lave fastende insulinniveauer, blev der observeret en øget risiko for forhøjet blodtryk, hjerte-kar-sygdomme og type 2-diabetes . I to store nyere mendelsk randomiseringsundersøgelser blev en genetisk profil, der forudsagde høje insulinniveauer i blodet, efter justering for BMI, også forbundet med øget systolisk blodtryk og risiko for myokardieinfarkt .
Skriv et svar