Læringsmål

– At forstå de biologiske og kliniske forskelle mellem venstresidig og højresidig tyktarmskræft;

– At identificere passende behandlinger til patienter med metastatisk tyktarmskræft i henhold til det primære tumorområde og den molekylære profil.

Indledning

Kræft, der opstår fra forskellige regioner i colorectum, er klinisk og molekylært forskellige.1-5 Højresidige tumorer, som omfatter tumorer i cecum, det ascenderende colon og de proximale to tredjedele af det tværgående colon, opstår embryologisk set fra midtarmen. Venstresidige tumorer, som omfatter tumorer i den distale tredjedel af det tværgående colon, det nedadgående colon, colon sigmoideum og rektum, opstår fra bagtarmen. Højresidige og venstresidige kræftformer defineres almindeligvis som henholdsvis proximale og distale i forhold til miltbøjningen. De vaskulære støttesystemer er også unikke alt efter placering, idet venstre og højre side af tyktarmen støttes af henholdsvis arteria mesenterica inferior og arteria mesenterica superior. Venstresidig og højresidig colorectal cancer (CRC) er meget forskellige med hensyn til genekspression, DNA-mutationer og methyleringsprofil.5 Klinisk set adskiller venstre- og højresidig colorectal cancer sig fra hinanden med hensyn til epidemiologiske tendenser og resultater. Ca. to tredjedele af de sporadiske tyktarmskræftformer er venstresidige og har traditionelle Vogelgram-ændringer6 , mens en tredjedel er højresidige og følger andre carcinogene veje. Desuden udviser personer med de ledende germline genetiske ændringer i arvelige syndromer en tilbøjelighed til at udvikle højresidige tumorer. Det primære tumorsted er blevet korreleret med overlevelsen på en stadiumafhængig måde samt med respons på målrettede midler hos patienter med metastaserende sygdom.7 Ud over RAS-mutation og mikrosatellitinstabilitet (MSI) er tumorstedet for nylig blevet indarbejdet i retningslinjerne for National Comprehensive Cancer Network8 med henblik på at træffe behandlingsbeslutninger. Det er vigtigt, at nye beviser tyder på, at CRC repræsenterer et biologisk kontinuum,9 snarere end en dikotomi defineret af anatomiske eller embryonale landemærker.10

Genetisk og molekylært landskab efter tumorplacering

Venstre- og højresidige CRC’er udviser unikke profiler på genetisk, epigenetisk, transkriptomisk og proteomisk niveau samt forskelle inden for mikrobiomet. Selv om visse ændringer er fælles for størstedelen af CRC’er, såsom APC-mutationer og WNT-vejsaberrationer, er mindst 1300 gener blevet identificeret med forskellige ekspressionsmønstre i venstre- og højresidige CRC’er.3 Data fra The Cancer Genome Atlas viser, at højresidige tumorer viser en hypermuteret genotype, der stort set er diploid, og hvor MSI er relativt udbredt,2 mens venstresidige tumorer hyppigere viser tab af heterozygotitet og kromosomal ustabilitet.11,12 Venstresidige tumorer er beriget med KRAS-mutationer, EGFR/HER2-amplifikationer og et højt niveau af amfiregulin- og epiregulinudtryk.5,13 Omvendt er højresidede tumorer beriget med BRAF-, PI3KCA- og TGFBR2-mutationer.14 Forskelle i DNA-methylering mellem venstre- og højresidige CRC’er er blevet veldokumenteret; især er CpG-ø-methylator-fænotypen (CIMP) eller DNA-hypermethylering ved et unikt sæt af genregioner, der forbliver umethyleret i ikke-CIMP-tumorer, mere udbredt i højresidige CRC’er. Desuden er højresidede tumorer karakteriseret ved flere negative prognostiske faktorer, herunder signaturen for den serrede vej og mucinøs, udifferentieret histologi. Fordelingen af de konsensusmolekylære subtyper (CMS) er forskellig i tyktarmen og endetarmen, med en større andel af CMS1 (immun/MSI) og CMS3 (metabolisk) tumorer i højre side af tyktarmen og en større andel af CMS2 (kanonisk) og CMS4 (mesenkymal) tumorer i venstre side af tyktarmen15 . Forskelle i mikrobiomet på tværs af subsites er blevet illustreret, idet Fusobacterium, Escherichia-Shigella og Leptotrichia er mere udbredt i venstre side af tumorer og Prevotella, Peptostreptococcus og Selenomonas er mere udbredt i højre side af tumorer.16

Samspillet mellem tumorsubsite, molekylær profil og resultater undersøges fortsat. F.eks. har det vist sig, at den gunstige prognostiske fordel ved status for mangelfuld mismatch-reparation (dMMR) ved tarmkræft i stadium III er begrænset til patienter med højresidige tumorer9,17; patienter med venstresidige dMMR-tumorer klarer sig dårligere med hensyn til sygdomsfri overlevelse (DFS)17 og samlet overlevelse (OS)9 end patienter med højresidige dMMR-kræftformer. Desuden er tilstedeværelsen af en KRAS-mutation blevet forbundet med dårligere OS ved venstresidig (hazard ratio , 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<.0001) end ved højresidig tyktarmskræft (HR, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=.079) blandt patienter med sygdom i stadium III.9 Der er også påvist en signifikant interaktion mellem KRAS-status og tumorsted hos patienter med metastatisk CRC.18

Klinisk set er proximale tumorer oftere til stede i senere stadier19 og er forbundet med dårligere OS20 i forhold til distale kræftformer. På baggrund af disse molekylære og kliniske forskelle anerkendes venstresidige og højresidige colorectale tumorer i stigende grad som unikke kræftformer, der kan reagere på forskellige behandlingsstrategier.

Integrering af tumorsidethed i behandlingen af metastatisk colorectal cancer

Patienter med metastatisk CRC har længere OS, længere progressionsfri overlevelse (PFS) og lavere dødelighed, hvis deres tumorer er venstresidige frem for højresidige.21-23 Selv om den prognostiske effekt af tumorplacering på metastatisk sygdom er blevet fastslået, er dens prædiktive effekt på fordelene ved systemisk behandling et område, der er genstand for aktiv undersøgelse. I betragtning af forskellene i genekspression mellem venstre- og højresidig CRC i angiogenese og endothelial growth factor receptor (EGFR)-associerede veje og den nuværende standardpraksis er opmærksomheden naturligvis blevet rettet mod at forstå den differentielle fordel af cetuximab (Erbitux, Lilly) eller bevacizumab på tværs af primære tumorsteder.

Data fra centrale fase 2- og fase 3-forsøg understøtter den opfattelse, at patienter med wild-type RAS-kræft er langt mere tilbøjelige til at drage fordel af EGFR-hæmning, hvis deres kræftformer er venstresidige frem for højresidige.18,24 En samlet analyse25 af 5 randomiserede førstelinjestudier (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK og CALGB/SWOG 80405) og 1 randomiseret andenliniestudie (20050181) undersøgte den prædiktive effekt af tumorsiden på resultaterne hos patienter, der blev behandlet med cetuximab eller panitumumumab (Vectibix, Amgen) i kombination med kemoterapi. Resultaterne var konsistente på tværs af undersøgelser og behandlingslinjer. Kun patienter med venstresidige tumorer havde en signifikant forbedring i PFS (hazard ratio , 0,78; P for interaktion=.002) og OS (HR, 0,75; P for interaktion <.001), når de blev behandlet med cetuximab eller panitumumumab plus kemoterapi i stedet for med kemoterapi alene eller kemoterapi plus bevacizumab. Sammenlignende blev der ikke set en sådan fordel hos dem med højresidede tumorer (HR, 1,12 for OS og PFS). En tendens til forbedrede responsrater med anti-EGFR-behandling blev også observeret i venstresidige (odds ratio, 2,12) vs. højresidige (odds ratio, 1,47) tumorer (P for interaktion = 0,07).25 Andre har rapporteret lignende resultater26-28 med både oxaliplatin- og irinotecan-baserede backbones, når analysen blev begrænset til panitumumab-baserede regimer.29 I FIRE-3-forsøget (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer) blev der opnået en OS-fordel med FOLFIRI/cetuximab sammenlignet med FOLFIRI/bevacizumab (38,3 vs. 28,0 måneder; HR, 0,63; P=,002) hos de patienter, der havde venstresidigt CRC; der blev ikke set nogen signifikant forskel hos patienterne med højresidigt CRC (P=,28). Ligeledes blev der i CRYSTAL-undersøgelsen (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) ikke set nogen fordel ved tilføjelse af cetuximab til FOLFIRI hos patienter med højresidige tumorer, men det blev vist, at cetuximab forbedrede PFS (12.0 vs 8,9 måneder; HR, 0,50; P <.001) og OS (28,7 vs 21,7 måneder; HR, 0,65; P=.002) hos patienter med venstresidede tumorer.

I andenlinjestudier og derefter tyder dokumentation på, at fordelen ved cetuximab fortsat er begrænset til patienter med venstresidige tumorer.25,30,31 I en retrospektiv analyse af FIRE-3-forsøget32 blev det konstateret, at andenlinjebehandling var betydeligt mere effektiv med hensyn til at forsinke tiden til anden progression hos patienter med venstresidige vs. højresidige tumorer (6,0 vs. 3,8 måneder; HR, 0,61; P <.001), og fordelen var større hos dem, der fik cetuximab- vs. bevacizumab-holdige behandlinger. Hos patienter med sygdom, der er refraktær over for standardkemoterapi, blev der i en analyse af fase 3 NCIC CO.17 forsøg (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) viste en signifikant forskel mellem cetuximab og bedste understøttende behandling i forhold til at forbedre PFS (3.6 vs. 1,8 måneder; HR, 0,53; P <.0001) og OS (6,8 vs. 4,2 måneder; HR, 0,60; P=.0003) hos dem med venstresidige tumorer; der blev dog ikke set nogen fordel hos dem med højresidige tumorer.1 Tilsvarende viste en undersøgelse af patienter, der fik cetuximab i tredje eller senere linje, signifikante forbedringer i tid til behandlingsafbrydelse og OS hos patienter med venstresidige kræftformer sammenlignet med højresidige kræftformer.33 I en lille undersøgelse af patienter, der fik cetuximab eller irinotecan plus cetuximab, blev der ikke set nogen betydningsfuld klinisk fordel (i responsrate eller PFS) hos patienter med højresidige tumorer.34 Ud over RAS-mutationer har status for human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) vist sig at være en prædiktiv markør, ikke kun for fordelene ved HER2-orienteret behandling, såsom trastuzumab, lapatinib (Tykerb, Novartis) eller pertuzumab (Perjeta, Genentech), men også for manglende fordele ved anti-EGFR-behandling. I en undersøgelse af patienter med wild-type RAS/BRAF-tumorer var administration af anti-EGFR-behandling i anden linje forbundet med en ringere PFS blandt dem, der havde HER2-amplificerede tumorer, sammenlignet med dem, der havde tumorer, som ikke var HER2-amplificerede35 .

I modsætning til dataene for EGFR-baseret behandling understøtter de fleste beviser en klinisk fordel ved tilføjelse af bevacizumab til kemoterapi, som er uafhængig af det primære tumorsted.36,37 Nogle få undersøgelser har antydet en foretrukken fordel for visse underområder38 eller venstresidige tumorer,39,40 men disse data er endnu ikke blevet bekræftet i yderligere undersøgelser.

Vores forståelse af tumorlokalitetens indflydelse på responsivitet over for specifikke terapier udvikler sig fortsat i takt med, at sideleddet indgår prospektivt som en stratificeringsfaktor i kliniske forsøg.

Effekt af tumorlokalitet i tidligt stadie af colorectal cancer

Og selv om undersøgelser har givet blandede resultater, tyder beviser på en prognostisk rolle af tumorsubsite, der kan variere efter stadie i ikke-metastatisk CRC. Blandt patienter med CRC i stadie I er det at have en højresidig tumor blevet forbundet med en signifikant bedre 5-års DFS,41 kræftspecifik overlevelse og OS,42 selv om ikke alle undersøgelser har påvist en signifikant forskel43 (dog i en population med en generelt fremragende prognose uanset tumorsted). På samme måde har nogle undersøgelser hos patienter med sygdom i stadium II vist lavere recidivrater44 og bedre overlevelse hos patienter med proximale primærtumorer,20,42,45 mens andre undersøgelser har vist den modsatte effekt af sidetal på resultaterne.43,46 Inden for CRC i stadie III har fundet bedre resultater hos patienter med distale tumorer været mere konsistent på tværs af undersøgelser,20,43,46 selv om en undersøgelse af Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) ikke fandt nogen signifikant forskel i kræftspecifik overlevelse og OS mellem patienter med venstresidig og højresidig tyktarmskræft.42

Mindre vides om den prædiktive effekt af tumorens placering på fordelene ved adjuverende kemoterapi. En retrospektiv undersøgelse af CRC i stadie III47 antydede en selektiv overlevelsesfordel ved adjuverende kemoterapi hos patienter med højresidige tumorer og kvinder, men ikke hos mænd med venstresidig kræft. Denne undersøgelse fandt imidlertid sted før indførelsen af oxaliplatin (patienterne fik 5-fluorouracil/levamisol), og der blev ikke rapporteret nogen interaktionstest, så resultaterne kan ikke anvendes på den nuværende praksis. En nyere Medicare-SEER-analyse af patienter med CRC i stadie II/III48 viste en 5-årig OS-fordel ved adjuverende kemoterapi blandt dem med tumorer i stadie III, som var uafhængig af sidetal. Der findes i øjeblikket ikke tilstrækkelig dokumentation til at støtte brugen af tumorplacering i forbindelse med beslutninger om kemoterapi for CRC i stadierne I til III.

Konklusioner

De biologiske og kliniske forskelle mellem højresidigt og venstresidigt CRC og deres virkning på resultaterne har været anerkendt i mere end 50 år,49,50 selv om de først for nylig er blevet indarbejdet i klinisk praksis8 og forsøgsdesign. I øjeblikket har tumorsubsite indflydelse på, hvordan vi behandler patienter med metastatisk wild-type RAS CRC i første, anden og refraktær behandling; hos disse patienter er anti-EGFR-behandling primært til gavn for dem med venstresidige eller distale tumorer. Fremadrettet vil det være vigtigt at anvende molekylære signaturer, der er relateret til CRC-sidethed, til at finde effektive lægemidler og klinisk meningsfulde prædiktive og prognostiske biomarkører. Der er behov for yderligere undersøgelser for at fastslå, hvordan venstre- vs. højresidethed påvirker effektiviteten af cytotoksiske, målrettede og immunterapeutiske behandlinger, samt hvordan tumorplacering påvirker fordelene ved adjuverende behandling i tidligere stadier af sygdommen. Der er undersøgelser i gang af interaktionen mellem tumorsubsite og molekylær profil (som omfatter MSI- og RAS/RAF/HER2-status, CMS-klassifikation og metabolom, mikrobiom og immunom) samt interaktionen mellem tumorsubsite, patientkarakteristika (f.eks. køn, etnicitet) og germline- og farmakogenetiske markører. Selv om tumorsidethed er blevet stadig vigtigere i translationelle og kliniske undersøgelser, er der stadig diversitet inden for et givet underområde, og dette skal tages i betragtning, når nye resultater fortolkes. En mere omfattende og prospektiv tilgang, der forbinder lokalitetsspecifikke veje med udvikling af lægemidler og kliniske forsøg, vil fremme vores forståelse og anvendelse af venstre-vs-højre-klassificering i behandlingen af patienter med CRC.

Patienttilfælde

Case Presentation No. 1

En 72-årig mand præsenterer sig med oppustethed og ubehag i maven, anoreksi og træthed. Hans sygehistorie er signifikant for hypertension (godt kontrolleret med en angiotensin-konverterende enzymhæmmer), diabetes mellitus (uden baseline neuropati) og kronisk obstruktiv lungesygdom (ikke på supplerende ilt). Han er uafhængig i sine daglige aktiviteter, men fører ikke en særlig aktiv livsstil. Han har ikke tidligere haft blødninger eller tromboemboliske hændelser. Hans første koloskopi afslører en ikke-obstruerende masse i det opstigende colon, og biopsien bekræfter et moderat differentieret adenocarcinom. Carcinoembryonalt antigen (CEA) er forhøjet til 328 ng/mL, og computertomografi (CT) viser flere hepatiske og pulmonale metastaser. Molekylær profilering er bemærkelsesværdig med wild-type RAS/BRAF, intakte MMR-proteiner og fravær af HER2-amplifikation.

Spørgsmål:

A. FOLFOX plus cetuximab

B. FOLFIRI plus cetuximab

C. FOLFOXIRI plus cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus bevacizumab

Svar: Den mest hensigtsmæssige førstelinjebehandling til denne patient er FOLFOX plus bevacizumab (mulighed D). Selv om tumoren er af RAS/BRAF-wild-type, vil han på baggrund af data fra FIRE-3, CRYSTAL og CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab og/eller Bevacizumab Combined With Combination Chemotherapy in Treating Patients With Metastatic Colorectal Cancer), blandt andre forsøg og puljeanalyser, ikke forventes at opnå klinisk fordel af at tilføje cetuximab til kemoterapi. Selv om FOLFOXIRI plus bevacizumab er en anden godkendt mulighed for førstelinjebehandling, er den forbundet med en betydeligt højere toksicitetsrate og ville ikke være det mest hensigtsmæssige valg hos denne ældre patient med flere komorbiditeter, en suboptimal præstationsstatus og en sygdom, der sandsynligvis ikke vil blive konverteret til resektabilitet.

Fældepræsentation nr. 2

En 53-årig kvinde præsenterer sig med intermitterende blodig afføring og jernmangelanæmi. Hun har ingen tidligere betydelig sygehistorie og opretholder en god præstationsstatus. Den efterfølgende undersøgelse afslører et obstruerende rectosigmoid adenocarcinom ud over flere hepatiske og subcentimeterlange lungemetastaser. CEA er forhøjet til 572 ng/mL. Patienten underkastes en primær tumorresektion og kommer sig uden problemer. Tumorprofileringen er bemærkelsesværdig med hensyn til wild-type RAS/BRAF og microsatellitstabil status, og patienten modtager førstegangsbehandling med FOLFOX plus bevacizumab. Efter 10 måneders behandling viser CT sygdomsprogression. En mere omfattende molekylær profilering af en frisk leverbiopsiprøve og cirkulerende tumor-DNA bekræfter RAS-wildtypestatus og afslører HER2-amplificering uden andre ændringer, der kan gøres noget ved. Patienten henvises til dig med henblik på videre behandling.

Spørgsmål: Hvilken af følgende ville være den mindst hensigtsmæssige løsning for denne patient?

A. Klinisk forsøg, herunder HER2-orienteret behandling

B. FOLFIRI plus bevacizumab

C. FOLFIRI plus cetuximab

D. Trastuzumab plus pertuzumab eller lapatinib

E. FOLFIRI

Svar: Den mindst velegnede mulighed for denne patient ville være FOLFIRI plus cetuximab (mulighed C). Ca. 5 % til 10 % af patienterne med metastatisk CRC har tumorer med HER2-amplifikation eller overekspression, som har en forkærlighed for det distale colon/venstre side af colon. Selv om patienten havde en primær tumor i venstre side og wild-type RAS/BRAF-sygdom (hvilket tyder på fordel af anti-EGFR-behandling), forudsiger tilstedeværelsen af HER2-amplifikation resistens over for og manglende fordel af anti-EGFR-behandling. Denne case-præsentation understreger vigtigheden af at teste for HER2-status og udføre omfattende molekylær profilering ved den første diagnose af metastatisk sygdom for at vejlede første linje og efterfølgende behandlingslinjer.

Oplysning

Dr. Hanna har ingen relevante finansielle oplysninger. Dr. Lenz har været medlem af rådgivende bestyrelser for Merck KGaA og Genentech og har holdt foredrag for Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Coloncancerens placering (højresidig versus venstresidig) som en prognostisk faktor og en prædiktor for fordel af cetuximab i NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Omfattende molekylær karakterisering af menneskelig tyk- og endetarmskræft. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Distale og proximale tyktarmskræftformer adskiller sig fra hinanden med hensyn til molekylære, patologiske og kliniske træk. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. En genetisk model for colorectal tumorigenese. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integration af biomarkører i forsøg med kolorektal cancer i Vesten og Kina. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN-retningslinjer for klinisk praksis inden for onkologi). Colon Cancer. v.1.2020. Opdateret 19. december 2019. Tilgået 13. februar 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Analyse af molekylære markører efter anatomisk tumorsted i kolonkarcinomer i stadium III fra forsøg med adjuverende kemoterapi NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Vurdering af kolorektal kræfts molekylære egenskaber langs tarmsubsite udfordrer opfattelsen af en særskilt dikotomi af proximal versus distal kolorektal. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Colorectal cancer: beviser for forskellige genetiske kategorier baseret på proximal eller distal tumorplacering. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Er højre- og venstresidige kolonneoplasmer forskellige tumorer? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Kortlægning af differentiel transkriptudtryk i den normale menneskelige tyktarm. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Biologi for højre versus venstre tyktarmskræft: integrering af konsensusmolekylære undertyper. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-associeret mikrobiota-signatur i colorectal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Prognostisk indvirkning af mangelfuld DNA-mismatch-reparation hos patienter med tarmkræft i stadium III fra et randomiseret forsøg med FOLFOX-baseret adjuverende kemoterapi. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Venstresidige primære tumorer er forbundet med gunstig prognose hos patienter med KRAS codon 12/13 wild-type metastatisk colorectal cancer behandlet med cetuximab plus kemoterapi: en analyse af AIO KRK-0104-forsøget. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Forskelle mellem højre- og venstresidig tyktarmskræft med hensyn til patientkarakteristika, kræftmorfologi og histologi. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortalitet efter stadium for højre- kontra venstresidig tyktarmskræft: analyse af overvågning, epidemiologi og slutresultater-Medicare-data. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primær tumorplacering som en prognostisk faktor ved metastatisk kolorektal cancer. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Outcome of patients with metastatic colorectal cancer depends on the primary tumor site (midgut vs. hindgut): analysis of the FIRE1-trial (FuFIRI or mIROX as first-line treatment). Anticancerlægemidler. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs. RAS-onkogener: Er mutationer af den samme vej ligeværdige? Forskellig signalering og terapeutiske implikationer. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Prognostisk og prædiktiv værdi af primær tumorside hos patienter med RAS-wildtype metastatisk kolorektal cancer, der behandles med kemoterapi og EGFR-rettede antistoffer i seks randomiserede forsøg. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. The relevance of primary tumor location in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Prognostisk betydning af primær tumorplacering for det kliniske resultat af metastatisk colorectal cancer behandlet med cetuximab plus oxaliplatinbaseret kemoterapi: en subgruppeanalyse af JACCRO CC-05/06-forsøgene. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostisk og prædiktiv relevans af primær tumorlokalisering hos patienter med RAS-wildtype metastatisk kolorektal cancer: retrospektive analyser af CRYSTAL- og FIRE-3-forsøgene. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Primærtumors sidetal har betydning for prognose og behandlingsresultat ved metastatisk colorectal cancer: resultater fra to randomiserede første-line panitumumab-studier. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. Primær tumorplacering forudsiger dårligt klinisk resultat med cetuximab i RAS-wildtype metastatisk colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck R, Op de Beeck K, et al. Effekt af primær tumorplacering på behandlingsresultater i anden eller senere linje hos patienter med RAS-wild-type metastatisk kolorektal cancer og alle behandlingslinjer hos patienter med RAS-mutationer i fire randomiserede panitumumab-studier. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Primært tumorsted er en nyttig prædiktor for cetuximab-effektivitet i tredje linje- eller salvage-behandling af KRAS-wildtype (exon 2 ikke-mutant) metastatisk kolorektal cancer: en landsdækkende kohorteundersøgelse. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Cremolini C, Rossini D, et al. Placering af primærtumor og fordel af monoklonale antistoffer mod den epidermale vækstfaktorreceptor hos patienter med RAS- og BRAF-wildtype metastatisk kolorektal cancer. Onkolog. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. HER2-amplifikation som en negativ prædiktiv biomarkør for antiepidermal vækstfaktorreceptor-antistofbehandling ved metastatisk colorectal cancer . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Har det primære sted for colorectal cancer indflydelse på resultaterne for patienter med metastaserende sygdom? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Indflydelse af det primære tumorsted på bevacizumab-effektiviteten ved metastatisk colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primær tumorplacering og bevacizumab-effektivitet hos patienter med metastatisk colorectal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Liao FX, Jiang C, et al. Primær tumorplacering som en prædiktiv faktor for bevacizumab-effektivitet i første linje hos patienter med metastatisk kolorektal cancer. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Indflydelse af primær tumorlokalisering på effektiviteten af bevacizumab ved metastatisk colorectal cancer. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Forskel i recidivraten mellem højre- og venstresidig tyktarmskræft: en 17-årig erfaring på en enkelt institution. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Bedre overlevelse hos højresidige versus venstresidige patienter med tarmkræft i stadie I – III. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. Effekten af den primære tumorplacering på overlevelsen af kolorektalcancerpatienter efter radikal kirurgi. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. Den prognostiske betydning af primær tumorplacering for recidiv i tidlig stadie af kolorektal cancer uden tilknyttede risikofaktorer. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Dukes B-kolorektal cancer: forskellige genetiske kategorier og kliniske resultater baseret på proximal eller distal tumorplacering. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Association of clinicopathologic and molecular markers on stage-specific survival of right versus left colon cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Association of tumor site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Adjuverende kemoterapi for stadium II højresidig og venstresidig tyktarmskræft: analyse af SEER-Medicare-data. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple genetiske forandringer i distal og proximal kolorektal cancer. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prævalens og prognose af individuelle kliniske og patologiske variabler i forbindelse med kolorektalcarcinom. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.