Abstract

Human herpesvirus (HHV-) 6A og HHV-6B er to forskellige β-herpesvirus, der er blevet associeret med forskellige neurologiske sygdomme, herunder hjernebetændelse, meningitis, epilepsi og multipel sklerose. Selv om reaktivering af begge vira er anerkendt som årsag til visse neurologiske komplikationer i forbindelse med immunosuppression, er deres involvering i neuroinflammatoriske sygdomme hos immunkompetente mennesker stadig uklar, og de involverede mekanismer er ikke blevet fuldstændig opklaret. Her gennemgår vi de tilgængelige data, der giver beviser for HHV-6A og -6B’s evne til at inficere centralnervesystemet og inducere proinflammatoriske reaktioner fra inficerede celler. Vi diskuterer begge virussers potentielle rolle i neuroinflammatoriske patologier og de mekanismer, der kan forklare virusinduceret neuropathogenese.

1. Indledning

Human herpesvirus (HHV-) 6 blev først isoleret i 1986 af Salahuddin og kolleger . Dette omsluttede DNA-virus tilhører β-herpesvirus-familien og danner sammen med sin nærmeste homolog HHV-7 roseolovirus-underfamilien. HHV-6 er meget udbredt i befolkningen (seroprevalens > 90 %) og kan skabe en vedvarende og oftest asymptomatisk infektion hos mennesker. På grundlag af genetiske, epidemiologiske og funktionelle egenskaber blev de mange isolerede HHV-6-stammer oprindeligt opdelt i to varianter, HHV-6A og HHV-6B, som for nylig er blevet anerkendt som to forskellige vira. HHV-6A og -6B har en samlet sekvensidentitet på 90 %, og flere åbne læserammer er kun til stede i en af de to vira . Primær infektion med HHV-6B sker generelt før toårsalderen; viruset overføres via spyt og tæt kontakt med forældre og fremkalder exanthem subitum (eller roseola), en godartet febril sygdom med hududslæt. HHV-6A-infektion menes at ske senere i livet og er endnu ikke klart identificeret som årsag til nogen sygdom.

Den eneste hidtil identificerede cellulære receptor for både HHV-6A og -6B er det komplementregulerende transmembranprotein CD46 . Dette protein er ubiquitært udtrykt hos mennesker, hvilket gør det muligt for virusserne at inficere en lang række celler og væv, herunder celler fra centralnervesystemet (CNS). Begge vira har en høj tropisme over for T-celler, som er de bedste virusproducenter in vitro, og kan etablere en vedvarende infektion i forskellige væv, herunder spytkirtler (kun for HHV-6B) og perifere lymfocytter.

I immunsupprimerede patienter reaktiveres HHV-6A og -6B ofte og kan fremkalde neurologiske patologier. Desuden har mange kliniske undersøgelser rapporteret om en sammenhæng mellem HHV-6A og -6B og neuroinflammatoriske sygdomme som f.eks. encephalitis eller multipel sklerose (MS), hvilket tyder på, at begge virus spiller en rolle i inflammatoriske processer. Selv om HHV-6A og -6B generelt betragtes som immunosuppressive agenser, der gør det muligt for dem at undvige immunsystemet, er der flere og flere rapporter, der viser deres proinflammatoriske egenskaber. Her gennemgår vi de tilgængelige data, der giver beviser for HHV-6A- og -6B-infektion i den menneskelige hjerne og deres involvering i neurologiske sygdomme, og vi diskuterer de potentielle mekanismer, hvormed de kan deltage i neuroinflammation.

2. HHV-6A og HHV-6B er neurotrope vira

2.1. Bevis for tilstedeværelsen af HHV-6A og -6B i hjernen

Selv om HHV-6 først blev identificeret som et lymfotropisk virus, er det nu erkendt, at både HHV-6A og -B også kan inficere hjernen. Flere undersøgelser har faktisk rapporteret om tilstedeværelsen af HHV-6-DNA i forskellige hjerneområder hos raske immunkompetente voksne samt om nogle virale transskriptioner ved hjælp af in situ-hybridiseringsteknikker . I de fleste af disse undersøgelser kunne forskerne imidlertid ikke påvise virale antigener, hvilket tyder på, at HHV-6 kan etablere en latent infektion i hjernen under normale forhold. Samlet set blev HHV-6B DNA fundet hyppigere i hjernen end HHV-6A , i korrelation med dets højere prævalens, hvilket indikerer, at begge vira har lignende neuroinvasive egenskaber. I modsætning hertil tyder analysen af tilstedeværelsen af HHV-6A- og -6B-DNA i cerebrospinalvæsken (CSF) hos børn med akut primær infektion på, at HHV-6A-infektion oftere er begrænset til hjernen . I nogle tilfælde kan begge vira eksistere samtidig i hjernen, selv om deres DNA blev påvist i forskellige hjerneområder . Der er meget lidt viden om mekanismerne for HHV-6’s indtrængen i CNS. HHV-6B menes at kunne trænge ind i hjernen og etablere en vedvarende infektion direkte efter primærinfektion . Hvad angår HHV-6A, tyder en nylig undersøgelse på, at den måske kan bevæge sig gennem lugtesystemet for at nå hjernen takket være dens evne til at inficere specialiserede gliaceller i næsehulen .

2.2. Celletropisme i den menneskelige hjerne

Histologiske analyser tyder på, at HHV-6A og -6B inficerer oligodendrocytter in vivo , især i tilfælde af produktiv infektion (karakteriseret ved mRNA-ekspression og produktion af virale proteiner). In vitro-forsøg bekræftede virusets evne til at inficere oligodendrogliale cellelinjer , såvel som primære voksne oligodendrocytter og primære oligodendrocytprækursorer, hvor både HHV-6A og HHV-6B var i stand til at inducere syncytiedannelse, cellecyklusstop og celledifferentiering . Ved histologisk analyse fandt Donati et al. HHV-6-antigener i celler, der udtrykker astrocytmarkøren glial fibrillary acidic protein (GFAP) i hjernen hos patienter med epilepsi i tindingelappen, hvilket indikerer, at HHV-6 også kan inficere astrocytter in vivo . HHV-6A-inokulation resulterede i produktiv infektion i primære føtale astrocytter og inducerede apoptose i både primære celler og astrogliomcellelinjer med syncytiedannelse (figur 1). Derimod synes infektion af astrocytter med HHV-6B at være mindre effektiv, hvilket fører til faldende viral DNA-belastning og færre morfologiske ændringer, hvilket tyder på, at de to HHV-6-virus kan have forskellige infektionsmønstre i hjernen. Der foreligger færre data om infektion af neuroner og mikrogliaceller; dog tyder nogle undersøgelser på, at begge celletyper kan være modtagelige for HHV-6A og/eller -6B-infektion in vitro . HHV-6A synes at kunne fremkalde dannelse af syncytia i neuroblastomcellelinjer (figur 1), og inficerede neuroner blev påvist ved immunfarvning hos patienter, der bukkede under for HHV-6-encephalitis .

Både HHV-6A og -6B er derefter i stand til at trænge ind i centralnervesystemet og etablere en vedvarende infektion. HHV-6A synes imidlertid at inficere astrocytter og neuroner mere effektivt end HHV-6B, hvilket kan føre til induktion af forskellige CNS-patologier.

3. Bevis for proinflammatoriske virkninger af HHV-6

HV-6 blev oprindeligt identificeret som et immunosuppressivt virus. Primær infektion med HHV-6B er faktisk ofte forbundet med et fald i antallet af leukocytter , og både HHV-6A og -6B inficerer fortrinsvis T-lymfocytter in vivo og in vitro og reducerer deres proliferation og fremkalder deres apoptose . Ikke desto mindre er HHV-6A og -6B også blevet påvist at udvise proinflammatoriske egenskaber i forskellige sammenhænge og er blevet foreslået som potentielle agenter i flere inflammatoriske sygdomme, såsom hepatitis , Sjögrens syndrom , reumatoid arthritis , systemisk lupus erythematosus og senest Hashimoto’s thyroiditis . Mens disse forbindelser fortsat er hypotetiske, giver omfattende in vitro-undersøgelser beviser for HHV-6A og -6B proinflammatoriske virkninger på en række celletyper og væv (opsummeret i tabel 1).

Effekterne af HHV-6A og -6B på cytokinekspressionsprofilen i forskellige typer af immunceller er blevet undersøgt i vid udstrækning. Nogle undersøgelser har antydet, at begge vira kan inducere en Th2-profil i T-celler gennem hæmning af IL-12-sekretion fra dendritiske celler (DC’er) og makrofager og gennem induktion af IL-10-produktion fra perifere mononukleære blodceller (PBMC’er) . I modsætning hertil har andre rapporter vist, at HHV-6-infektion opregulerer ekspressionen af proinflammatoriske cytokiner, herunder IL-1β, TNFα og IFNα i PBMC , inducerer IL-18- og IFNγ-receptor og reducerer IL-10- og IL-14-ekspressionen i T-celler , hvorved T-celler styres i retning af en Th1-fænotype.

HV-6A blev også vist at forværre cytotoksiciteten og IL-15-produktionen i NK-celler , samt TNFα- og IL-15-ekspressionen i monocytter . I plasmacytoide DC blev HHV-6B for nylig vist at inducere type III IFN-produktion, som har lignende antivirale egenskaber som type I IFN, men som ikke havde nogen effekt på Th1/Th2-balancen .

Dertil kommer, at undersøgelser af ex vivo-kulturer af lymfoidt væv viste, at både HHV-6A og -6B kan inducere sekretion af kemokiner i inficerede celler. Grivel et al. dyrkede frisk udskårne humane tonsiller og viste, at HHV-6A og -6B kunne opnå produktiv infektion, hvilket inducerede en opregulering af CCL-5 og CCL-3 ekspression . Meeuwsen et al. udførte en transkriptionel mikroarray-analyse på inficerede astrocytter og viste, at HHV-6A-infektion øgede ekspressionen af mange proinflammatoriske cytokiner ved stimulering med TNFα, IL-1β og IFNγ, herunder flere kemokiner (f.eks. CCL-2, CCL-5 og CXCL-2) . Desuden viste HHV-6A sig at opregulere produktionen af kemokiner i primære endotelceller og i en hepatomcellelinje , hvilket indikerer, at infektionen kan fremme rekruttering af leukocytter til forskellige målvæv.

Disse undersøgelser tyder samlet set på, at HHV-6A og -6B begge har forskellige proinflammatoriske virkninger på en række forskellige celletyper. Selv om de kunne udvise antiinflammatoriske virkninger på nogle celletyper, er de også i stand til at øge produktionen af proinflammatoriske cytokiner af nogle andre celletyper (tabel 1) og til at inducere udviklingen af en Th1-fænotype i T-celler og dermed fremkalde immunresponset. Desuden deltager de i etableringen af inflammation i inficerede væv ved at inducere produktionen af kemokiner hos residente celler. Der er en tilsyneladende modsigelse i de observerede virkninger af HHV-6-infektion, som både omfatter induktion af immunosuppression og fremme af inflammation. Disse forskelle kan afhænge af de analyserede celletyper eller af infektionskinetik, der repræsenterer forskellige stadier af infektionen, og vil kræve yderligere undersøgelser for at blive bedre forstået.

4. HHV-6 og neurologiske sygdomme

HV-6A og HHV-6B er begge blevet direkte eller indirekte forbundet med neurologiske sygdomme , i tilfælde af primær infektion hos immunkompetente småbørn, reaktivering hos ellers raske voksne , eller hos immunsupprimerede patienter.

4.1. Infektion i den “immunkompetente” befolkning

HV-6B blev for længe siden entydigt identificeret som det ætiologiske agens for exanthem subitum (ES), en almindelig febril sygdom hos spædbørn med hududslæt . Selv om ES generelt er godartet, kan den være forbundet med forskellige neurologiske komplikationer, herunder kramper, anfald og encephalitis , hvilket ofte resulterer i ataksi og epilepsi . De mest alvorlige former for hjernebetændelse i forbindelse med ES kan endog føre til dødelig udgang .

I immunkompetente voksne er det vanskeligere at dokumentere, at HHV-6A eller -6B har direkte betydning for neurologiske sygdomme. Viral DNA-belastning i serum og CSF samt IgM-niveauer anvendes almindeligvis til at påvise HHV-6-infektion. På grundlag af disse data er der rapporteret om nogle tilfælde af sandsynlig HHV-6-relateret hjernebetændelse eller meningoencephalitis hos ellers raske voksne, som undertiden er blevet behandlet med succes med antivirale lægemidler . Desuden tyder undersøgelser af patienter med encephalitis af ukendt ætiologi stærkt på, at HHV-6 i visse tilfælde kan være involveret i sygdomsudviklingen .

4.2. Reaktivering hos immunsupprimerede patienter

Som for andre latente humane herpesvirus er immunologiske defekter i stand til at udløse HHV-6-reaktivering fra latenstid. HHV-6A og -6B er blevet foreslået at reaktivere hos immunsvækkede patienter, der har modtaget kemoterapibehandlinger eller er blevet diagnosticeret med aids. Især hos modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantationer blev HHV-6-DNA (hovedsagelig -6B) påvist i serum eller PBMC i ca. 50 % af tilfældene, hvilket tyder på, at der er sket en viral reaktivering. I flere tilfælde, hvor der ikke blev fundet nogen anden mulig årsag, er neurologiske komplikationer hos immunosupprimerede personer blevet tilskrevet HHV-6-reaktivering . Dets involvering i udviklingen af encephalitis blev generelt understøttet af påvisning af viralt DNA i CSF og mere sjældent af tilstedeværelsen af virale proteiner i de berørte områder af hjernen ved obduktion . Desuden har flere epidemiologiske undersøgelser antydet en sammenhæng mellem risikoen for at udvikle neurologiske symptomer og HHV-6-reaktivering.

4.3. Forbindelse med multipel sklerose

HV-6 er længe blevet nævnt som en potentiel kandidatvirus for ætiologien af multipel sklerose (MS). Betydningen af denne inflammatoriske neurologiske sygdom, som udgør den første årsag til ikke-traumatisk handicap hos unge voksne, har især inspireret forskningen på dette område. Talrige kliniske undersøgelser har påvist en sammenhæng mellem MS og flere parametre, der vurderer HHV-6-infektion. F.eks. er niveauet af HHV-6-DNA i serum, som er karakteristisk for en igangværende infektion, væsentligt forøget hos MS-patienter sammenlignet med raske donorer eller patienter med andre sygdomme . HHV-6-DNA blev også påvist i højere frekvens i CSF og i de mononukleære celler i det perifere blod hos MS-patienter . Desuden blev niveauerne af HHV-6-specifikke IgG og IgM i serum og i CSF rapporteret at være højere hos MS-patienter i flere undersøgelser , selv om dette fænomen ikke synes at være specifikt for HHV-6. Nogle grupper har nemlig rapporteret om lignende stigninger i titrene af antistoffer mod andre vira, herunder Epstein-Barr-virus eller varicella-zoster-virus. Soldan et al. viste også, at lymfoproliferative responser mod HHV-6-antigener var øgede hos MS-patienter . Analysen af hjernebiopsier og postmortale væv viste, at HHV-6-DNA var hyppigere til stede i hjernen hos MS-patienter end i kontrolhjerner, og at det også var hyppigere i MS-læsioner end i normale områder af de samme hjerner. Immunohistokemiske analyser bekræftede tilstedeværelsen af virale proteiner i oligodendrocytter og astrocytter i hjernen fra MS-patienter, med en højere frekvens i demyeliniserende plaques . Det mest interessante er, at virusbelastninger blev påvist hyppigere, og niveauerne af HHV-6-specifikke IgG var forhøjet hos MS-patienter, der oplevede sygdomsforværring , hvilket tyder på en sammenhæng mellem HHV-6-infektion og MS-tilbagefald.

Da det først for nylig blev vedtaget at skelne HHV-6A og -6B som to forskellige vira, skelner mange af de første undersøgelser ikke mellem de to varianter. På grundlag af få rapporter ser det imidlertid ud til, at HHV-6A findes hyppigere end -6B i serum fra MS-patienter . Især i tilfælde af aktiv infektion har Alvarez-Lafuente et al. kun fundet HHV-6A . I en undersøgelse var derimod intratekale HHV-6B IgG-niveauer mere hyppigere end HHV-6A IgG hos MS-patienter, og der blev kun fundet HHV-6B-specifikke IgM-niveauer .

Den potentielle sammenhæng mellem HHV-6A- og HHV-6B-infektion og MS er ofte blevet diskuteret og er fortsat kontroversiel . Nogle undersøgelser har givet modstridende resultater , hvilket rejser metodologiske og tekniske spørgsmål, især vedrørende valget af kontrolgrupper og den immunologiske tilstand hos de inkluderede patienter, som ofte modtager immunosuppressive behandlinger, der kan fremkalde latent herpesvirusreaktivering i sig selv. Nogle undersøgelser har taget hensyn til disse spørgsmål og giver derfor solide data, der understøtter, at der er en sammenhæng mellem HHV-6-infektion og MS-patologi. Det er dog fortsat uklart, om HHV-6-infektion er den ætiologiske årsag, en faktor for sygdomsprogression eller en konsekvens af MS, og det kræver yderligere undersøgelser.

5. Potentielle mekanismer for HHV-6-induceret neuroinflammation

Og selv om HHV-6A og -6B’s potentielle rolle i MS ikke er blevet fuldstændig opklaret, er begge vira blevet inddraget afgørende i nogle tilfælde af hjernebetændelse hos immunsvækkede patienter og i neurologiske komplikationer af exanthem subitum. Flere observationer kan give forklaringer på, hvordan HHV-6 kan udløse eller deltage i etableringen af neuroinflammation.

5.1. Molekylær mimicry

Af de mekanismer, der er foreslået for virusinduceret autoimmunitet, er molekylær mimicry en af de mest populære. På grundlag af ligheden i peptidsekvensen mellem virale proteiner og selvproteiner er det blevet postuleret, at virusinfektioner kunne aktivere krydsreaktive T-celler, der er i stand til at genkende både virale og selvantigener, som derefter kunne udløse et autoimmunrespons og forårsage vævsskader. Flere undersøgelser tyder på, at en sådan mekanisme kunne være involveret i HHV-6-induceret neuroinflammation. I en første undersøgelse blev det rapporteret, at 15-25 % af HHV-6-specifikke T-cellekloner fra raske donorer eller MS-patienter var krydsreaktive over for myelinbasisk protein (MBP), et af de autoantigener, der er involveret i MS-patologi . Det blev faktisk senere vist, at MBP og U24-proteinet fra HHV-6 deler en identisk aminosyresekvens på 7 rester. Desuden genkendte T-celler, der var rettet mod et MBP-peptid, også et HHV-6-peptid, idet begge peptider indeholdt den identiske sekvens. Det er interessant, at krydsreaktive celler var hyppigere hos MS-patienter end hos kontrolpersoner . Disse data blev yderligere bekræftet af en nyere undersøgelse, hvor der blev konstateret tilstedeværelse af krydsreaktive CD8+ cytotoksiske T-celler . Samlet set tyder disse undersøgelser på, at HHV-6-infektion kan aktivere T-celleresponser, som samtidig kan være rettet mod myelinskederne, hvilket i høj grad understøtter HHV-6’s potentielle rolle i autoimmune sygdomme, der påvirker CNS (figur 2(a)).

Figur 2

Potentielle mekanismer for HHV-6-induceret neuroinflammation. (a) Baseret på ligheder mellem virale proteiner og hjerneproteiner kunne HHV-6A- eller -6B-infektion i periferien føre til aktivering af krydsreaktive T- og B-celler, der er i stand til at genkende både virale antigener og hjerneantigener, og til udvikling af et autoimmunrespons rettet mod hjernen (molekylær mimicry). Dette vil fremme infiltration af lymfocytter i CNS, hvor de kan have cytotoksiske aktiviteter mod residente celler, især oligodendrocytter, som udtrykker myelinantigener (1). Perifer infektion kan også øge inflammationen ved at inducere IL-17 og hæmme IL-10-produktionen af T-celler gennem CD46-binding (2). (b) Infektion af astrocytter i hjernen kan føre til frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, som fremmer infiltrationen af leukocytter, der udtrykker den tilsvarende kemokinreceptor (3). Produktiv infektion af CNS-celler kan resultere i produktion af det virale kemokin U83, som også kan tiltrække leukocytter til hjernen (4). Endelig kan infektion af endothelceller inducere sekretion af kemokiner og dermed tiltrække cirkulerende leukocytter og lette deres transmigration gennem blod-hjernebarrieren (5).

5.2. Infektion af CNS-celler og skabelse af et proinflammatorisk miljø

Som tidligere nævnt er HHV-6A og HHV-6B i stand til at inficere flere CNS-celletyper, både in vitro og in vivo, og til at udløse proinflammatoriske reaktioner i en række inficerede celler. HHV-6A kan især inficere primære astrocytter og fremkalde ekspression af flere proinflammatoriske gener, især når cellerne er blevet forbehandlet med proinflammatoriske cytokiner . Dette tyder på, at HHV-6A kan forstærke astrocytternes proinflammatoriske respons og dermed øge leukocytinfiltrationen hos patienter, der allerede lider af neuroinflammatoriske sygdomme (figur 2(b)).

Nu har en undersøgelse af dendritiske celler vist, at HHV-6B kan inducere IFNλ-1-produktion via TLR-9-signalering . Desuden er TLR-9 blevet vist at være udtrykt i humane astrocytter . Det er derfor sandsynligt, at HHV-6A kan ændre astrocytternes cytokinekspressionsprofil gennem TLR-9-signalering.

Andre mønstergenkendelsesreceptorer, herunder TLR-2, -3 og -4, udtrykkes af humane gliaceller og neuroner . Da HHV-6A og -6B er til stede i hjernen hos en delmængde af mennesker, kan de binde til disse receptorer ved reaktivering og aktivere medfødte immunresponser og dermed fremme inflammation i CNS.

En anden konsekvens af HHV-6-infektion af CNS-celler kan være afmaskering af autoantigener. HHV-6A blev vist at inducere celledød i oligodendrocytter og astrocytter enten direkte eller indirekte via produktion af opløselige faktorer af produktivt inficerede T-celler . Derfor kan HHV-6A-produktiv infektion af CNS-celler eller tilstedeværelsen af produktivt inficerede lymfocytter i hjernen fremkalde gliacellernes død og frigive tidligere uerkendte selvantigener og dermed igangsætte et autoimmunrespons rettet mod hjernen.

5.3. Leukocytternes kemotiltrækning via virokinekspression

HHHHV-6-genomet koder for to G-protein-koblede receptorer, U22 og U51, der ligner humane kemokinreceptorer, og for et enkelt kemokinlignende protein, U83. U83-genet fra HHV-6B koder for en funktionelt aktiv, meget specifik agonist af kemokinreceptoren CCR-2 , som udtrykkes på monocytter og makrofager. På samme måde koder U83-genet fra HHV-6A for et homologt protein, som med høj styrke kan binde sig til flere receptorer, herunder CCR-1, -4, -5 og -8 , der udtrykkes af en række leukocytter. U83 er et af de få gener, der ikke findes i genomet af Human Herpesvirus 7 (HHV-7), som er den nærmeste homolog til HHV-6A og -6B. Interessant nok er dette andet roseolovirus endnu ikke blevet associeret med neuroinflammatoriske sygdomme.

Derfor kunne den produktive infektion af residente celler med både HHV-6A og -6B og produktionen af U83-proteinet i hjernen derefter fremme leukocytinfiltrering i CNS ved kemoattraktion (figur 2(b)).

5.4. Infektion af endothelceller og rekruttering af immunceller til CNS

Flere undersøgelser har vist, at HHV-6A kan inficere endothelceller fra forskellige organer , og at infektionen inducerer produktion af proinflammatoriske kemokiner, såsom CCL-5, CCL-2 og CXCL-8 . HHV-6A kan således være i stand til at inficere endothelceller i hjernekarrene og kan ved at øge CCL-5-sekretionen potentielt tiltrække leukocytter til blod-hjernebarrieren. Desuden blev det i en undersøgelse rapporteret, at HHV-6-infektion i forbindelse med levertransplantation var korreleret med overekspression af celleadhæsionsmolekyler såsom ICAM-1 og VCAM-1 i det vaskulære endotel og et øget antal infiltrerende lymfoide celler, der udtrykker deres ligander, LFA-1 og VLA-4 . HHV-6 kan derfor potentielt inducere en lignende opregulering af ekspressionen af celleadhæsionsproteiner i CNS endotelceller og dermed øge blod-hjernebarrierens permeabilitet og lette overførslen af autoreaktive lymfocytter i hjernen (figur 2(b)).

5.5. CD46-engagement

Transmembranproteinet CD46 er den eneste kendte adgangsreceptor for både HHV-6A og -6B-adgang. Dette komplementregulerende protein spiller også en vigtig rolle i det adaptive immunrespons, da det kan modulere T-cellernes respons afhængigt af, hvilken cytoplasmatisk hale der udtrykkes, og kan inducere CD4+ T-celler mod en Tr1-fænotype med høj IL-10-produktion . Man kunne så stille den hypotese, at HHV-6A og -6B ved at binde sig til deres receptor kunne modulere deres funktioner. Til støtte for denne teori viste en klinisk undersøgelse, at en stigning i HHV-6-virusbelastningen var korreleret med øget CD46-ekspression hos MS-patienter , og der blev beskrevet flere ændringer i CD46-funktionerne; den CD46-inducerede IL-10-sekretion fra T-celler var stærkt nedsat , mens den CD46-afhængige IL-23-produktion fra DC og IL-17-ekspression fra T-celler var øget . Dette tyder på, at HHV-6 kan deltage i neuroinflammation i forbindelse med MS ved at fremme inflammatoriske processer gennem CD46-binding (figur 2(a)).

5.6. Interaktion med andre infektiøse agenser

I forbindelse med MS er der blevet foreslået mange forskellige genetiske og miljømæssige faktorer som potentielle ætiologiske agenser. Men hvis man betragter dem hver for sig, kan ingen af disse kandidater dog direkte kædes sammen med sygdomsudbruddet. Derfor fokuserer man nu på kombinationer af faktorer, herunder både eksogene agenser, såsom levevilkår eller virus- og bakterieinfektioner, og endogene faktorer, såsom genetiske prædispositioner. Et godt eksempel på disse potentielle kombinationer er samspillet mellem herpesvirusinfektioner og humane endogene retrovirus (HERV’er) . HERV’er, som udgør ca. 8 % af det menneskelige genom, er blevet sat i forbindelse med MS-patologi, siden fuldt modne virioner blev isoleret fra leptomeningeale celler fra en MS-patient . Disse vira, og især deres envelope-proteiner, har stærke inflammatoriske egenskaber . HHV-6-infektion synes at have direkte transaktiverende egenskaber på HERV, da den er i stand til at øge deres reverse transkriptaseaktivitet og stimulere transkriptionen af envelope-generne . HHV-6-infektion kunne derefter øge neuroinflammation ved at inducere HERV-proteiner og dermed forbinde eksogene infektioner med endogene faktorer.

6. Konklusion

HV-6A og HHV-6B udviser begge neuroinvasive og proinflammatoriske egenskaber. Desuden er begge vira tæt forbundet med neurologiske sygdomme, der involverer inflammatoriske processer, hvilket stærkt støtter hypotesen om, at de kan inducere neuroinflammation.

De sjældne tilfælde af hjernebetændelse efter primær HHV-6B-infektion, hvor viruset er den eneste mulige patogene årsag til sygdommen, giver bevis for, at HHV-6B har evnen til at udløse inflammation i hjernen. Hvorvidt dette er en direkte eller indirekte konsekvens af virusinfektionen, og om viruset kan fremkalde sådanne komplikationer alene eller i synergi med andre faktorer, er endnu ikke afklaret.

I andre sammenhænge er det imidlertid stadig vanskeligt at føre solidt bevis for, at enten HHV-6A eller HHV-6B spiller en afgørende rolle i forbindelse med etableringen af neuroinflammatoriske sygdomme. Da HHV-6A synes at være mere neurotropisk og var mere tæt forbundet med multipel sklerose, kan det have større betydning for neurologiske sygdomme hos voksne. Der er dog stadig behov for yderligere undersøgelser for bedre at forstå, hvordan disse to vira kan deltage i neuroinflammatoriske processer. Udviklingen af nye værktøjer, såsom mere komplekse in vitro-systemer eller nye dyremodeller i aber og humaniserede mus, kunne være til stor hjælp for forskningen på dette område.

Anerkendelser

Arbejdet blev støttet af INSERM og ARSEP, og J. M. Reynaud blev støttet af et ph.d.-stipendium fra det franske forskningsministerium.