Hepatisk blodgennemstrømning

Dette kapitel er relevant for afsnit G4(ii) i 2017 CICM Primary Syllabus, som forventer, at eksaminanden skal “beskrive fordelingen af blodvolumen og blodgennemstrømning i de forskellige regionale kredsløb … herunder autoregulering …”. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, hjerne- og rygmarvscirkulationen, den hepatiske og splanchniske, koronar-, renale og utero-placentale cirkulation”. Levercirkulationen har været nævnt fem gange i de seneste artikler (sammenlignet med fire gange for hjernecirkulationen, hvilket gør den 25 % vigtigere). Historiske SAQ’er har omfattet:

• Spørgsmål 13 fra den anden opgave i 2016
• Spørgsmål 3 fra den anden opgave i 2015
• Spørgsmål 18 fra den første opgave i 2013
• Spørgsmål 11 fra den første opgave i 2012
• Spørgsmål 4(p.2) fra den første artikel fra 2008

Sammenfattende:

Abshagen et al (2015) ville være et glimrende enkelt referencepunkt for nogen, der forsøger at revidere dette emne, hvis bare den ikke var paywalled af Springer. For freeganeren tilbyder Eipel et al (2010) stort set det samme materiale, uden at det koster noget. Og som sædvanlig dukker der på et specialiseret område en forfatter op, som synes at være ansvarlig for hovedparten af litteraturen, som i dette tilfælde er W. Wayne Lautt fra University of Manitoba; stort set alt fra hans hold synes at være guld værd.

Leverens arterielle blodforsyning

Leverens arterielle forsyning opretholdes af den egentlige leverarterie, en gren af den fælles leverarterie (en kort udløber af den cøliakiske stamme, som også giver anledning til de gastroduodenale og højre mavearterier). Uden at udelade den sædvanlige klage over det meningsløse i at vise de sande anatomiske forhold til den person, der aldrig vil se dem, præsenterer forfatteren dette dejlige blæksprutteagtige diagram fra Chamberlain (2012):

I lærebøgerne siges denne arterie at transportere ca. 350 ml/min iltet blod til leveren, ved et korrekt arterielt tryk med en MAP på omkring 65-90 mmHg. Med en sats på 100 % og en standard anæmisk ICU-patient-lignende hæmoglobin på 100 g/L ender den hepatiske arterielle DO2 således med at være ca. 48 ml/min. På grund af dens evne til selvregulering vil den faktiske strømningshastighed i en given arterie imidlertid være meget forskellig. Som et eksempel er her en tabel fra Tygstrup et al (1962). Forfatterne målte disse værdier direkte fra kanulerede hepatiske kar på mennesker. Gennemsnitsværdien var omkring 550 ml/min eller 35 % af den samlede hepatiske blodforsyning, men dette var inden for et enormt spænd (fra 166 ml til over 1 l/min):

Portalvenøs blodforsyning til leveren

Det portalvenøse kredsløb er grundlæggende en passivt strømmende kloak af temmelig giftigt iltfattigt blod, som består af et system af ventilløse kar med lidt glat muskel i væggene. Den overlegne mesenteriale vene og miltvenen mødes bag pancreaskroppen for at danne portvenen, som er et kort fedtkar med en forholdsvis uspændende vægmikrostruktur. Den vandaliserede anatomiske kunst her er stjålet fra anatomycorner.com:

Som nævnt er der tale om et system af venøse kar, der ikke har nogen ventiler. Hvorfor, er et spørgsmål, der er åbent for diskussion. Det er i hvert fald ikke den slags ting, man nogensinde kan forvente højkvalitets kliniske forsøgsbeviser for, hvilket betyder, at det eneste vi har, er eksperternes spekulationer. Nogle vil måske pege på behovet for at opretholde uhindret flow med en relativt lav trykgradient; angiveligt ville veneklapper obstruere lumenet og fungere som modstand, hvilket ville være kontraproduktivt. Andre antyder, at den ikke har behov for ventiler, da den lever i det lavtryksmiljø, der findes i maven. I f.eks. læggene skifter trykket konstant og presser venerne – hvis der ikke var nogen ventiler, ville dette give retrograd strømning ind i foden, hvilket ville være helt kontraproduktivt. I abdomen er kompartmenttrykket konstant (og normalt lavt), hvilket betyder, at portalvenen kan forvente, at der opretholdes en pålidelig ensrettet strømning uden ventiler.

Stømningen gennem portalkredsløbet drives hovedsageligt af det overførte tryk fra blodet, der presses op gennem de splanchniske arterioler. Som følge heraf er denne strømning ikke pulserende og under ringe tryk. Balfour et al (1954) målte direkte portale venetryk på omkring 8-10 mmHg hos raske(r) patienter. Den vaskulære modstand giver her et trykfald fra 8-10 mmHg i portalvenen ned til 2-4 mHg i de centrale vener, som Lautt at al (1967) lokaliserede til små post-sinusoidale venoler (kar uden for den sinusoidale anastomose, som løber ud i levervenen, og som er ca. 2 mm i diameter).

Så på trods af det lave drivtryk er dette system, fordi den vaskulære modstand er meget lav, i stand til at lede store blodstrømme. De fleste lærebøger vil nævne noget mellem 800 og 1200 ml/min, og det afhænger naturligvis af, hvis lever man spørger. Brown et al (1989) spurgte 45 normale kaukasiske lever og nåede frem til en gennemsnitsværdi på 864 ml/min i rygliggende stilling, som faldt til 662 ml/min, når forsøgspersonerne var oprejst.

Syremætningen af portalt veneblod er kun ca. 85 %, og den falder endnu lavere efter et måltid. Hardin et al (1963) kanulerede direkte portalvenerne hos bedøvede hunde og målte en middelværdi på 81 %, selv om værdierne varierede så lavt som 65 % hos nogle af dem. Efter et måltid faldt denne værdi helt ned til 69-76 %. Da blodgennemstrømningen gennem dette system imidlertid er så stor, er den samlede ilttilførselsstrøm fortsat høj. Ved hjælp af de konventionelle ligninger kan man beregne, at et flow på 800 ml/min med en sats på 80 % og et Hb på 100 giver en DO2 på 88 ml/min. Dette er ca. dobbelt så meget som det, der leveres af leverarterien. Med andre ord bidrager leverarterien kun med ca. 30-40% af leverens samlede iltforsyning, selv om mange lærebøger vil rapportere, at der er en 50:50-opdeling med portvenen (f.eks. Dancygier, 2010). Oprindelsen til denne 50%-værdi er sandsynligvis den gamle artikel af Tygstrup et al (1962). De rapporterede talrige interessante menneskelige målinger (f.eks. middeltryk i leverkarrene, deres blodstrømme, deres modstand osv.), og dette har gjort deres artikel til en attraktiv reference for flere generationer af lærebogsforfattere.

Venøs dræning fra leveren

Fra denne mærkelige dobbelte blodforsyning modtager leveren en massiv samlet blodstrøm på omkring 1200-1800 ml/min, hvilket ender med at udgøre omkring 20-25% af hjertets output. Logisk set er hepatisk veneblodudstrømning lig med denne tilstrømning, og levervenerne er passende store. Der er normalt tre af dem (højre, midterste og venstre), men der synes at være en betydelig variation i deres anatomi fra person til person, hvilket er et problem for de anatomikere, der har besluttet at bruge disse vener til at definere leverens segmenter. Hvor den anatomiske indretning er fabriksstandard, er den højre levervene normalt dominerende og tegner sig for størstedelen af det venøse afløb.

Leveren udvinder ca. 6 ml/100 g/min ilt fra sin dobbelte blodforsyning, som i gennemsnit leverer 16 ml/100 g/min ilt (Lutz et al, 1975). Dette giver et iltudtrækningsforhold på ca. 37%. Ud fra dette ville man forvente en hepatisk venøs iltmætning på noget i retning af 60%, hvilket er næsten præcis, hvad der blev målt af Finnnerty et al (2019). Eller i det mindste er det den slags tal, man kan forvente, når alt er godt. Som det vil blive forklaret nedenfor, varierer iltudtrækket betydeligt, afhængigt af tilstrækkeligheden af forsyningen og størrelsen af efterspørgslen.

Hepatisk mikrocirkulation

Det fortjener en omtale her, fordi det er ret unikt set fra et cirkulatorisk perspektiv. Det ville være fristende at dykke dybt ned i dette emne her, men indtil videre vil læseren i stedet blive omdirigeret til sådanne fremragende gratis artikler som Wake & Kato (2015). Kort sagt smelter portalvenoler og leverarterioler anastomotisk sammen til hepatiske sinusoider, som derefter dræner ud i post-sinusoidale venoler.

De terminale kar i det portalvenøse netværk opretholder en lav modstand selv ned til en meget smal kaliber, hvilket betyder, at det meste af trykket fra portalvenen overføres direkte til de hepatiske sinusoider. Disse sinusoider kunne kaldes “kapillærer” i ethvert andet organ, men de er strukturelt helt anderledes, idet de er meget bredere i diameter end en normal kapillær og har et diskontinuerligt epithel. Trykgradienten på tværs af disse kar er relativt lav; ifølge Henriksen & Lassen (1988) er den ikke mere end 3-5 mmHg under normale forhold. Med et så lavt drivtryk har strømmen her en usædvanlig lav hastighed, hvilket muliggør maksimal udvinding af ilt og andre molekyler. Det lave tryk er også med til at opretholde trykgradienten mellem portalkredsløbet og sinusoiderne, hvilket beskytter dette ventilløse system mod retrograd strømning.

Leveren som blodreservoir

I lærebøgerne gøres der meget ud af leverens lagringsfunktion. Det er et tungt blodfyldt organ, som består af ca. 25 % blod i vægt (Greenway & Stark, 1971), som det fremgår af denne afstøbning af portalsystemet (Okudaira, 1991), hvor den sort/hvide original er farvelagt i skrigende rødt, formentlig for at give en slags blodlignende effekt:

Hvis man skulle designe et kredsløbssystem til en så aktiv og ulykkesanbragte organisme som mennesket, kunne man være fristet til at gøre dette store blodreservoir tilgængeligt for kroppen i tilfælde af blødning eller motion. Det er faktisk, hvad der sker hos mange pattedyr. Hos hunden kunne Guntheroth & Mullins (1963) f.eks. påvise mobilisering af et oplagret hepatosplenisk volumen svarende til 8 % af den samlede cirkulation, udløst af katekolaminfrigivelse. Andre dyreforsøg giver generelt lignende resultater, og selv om der ikke synes at være nogen data fra mennesker til støtte for dette, er der generelt en tendens til, at lærebøgerne er enige om, at det sandsynligvis også sker hos mennesker, og beskriver leveren som et vigtigt lagringsorgan.

Regulering af portalvenøs blodgennemstrømning

Afhængigt af ovenstående diskussioner kan man falde i den fælde at tro, at portalvenen spiller en lille rolle i styringen af sin egen strømning. I så fald ville det naturligvis være spøgefuldt at overskrive dette afsnit med titlen “regulering af portvenøs blodgennemstrømning”, hvis den var helt ureguleret. Portens vene ville derfor blive betragtet som et dumt organ, der fungerer som en passiv kanal for blodet, som ikke er i stand til at gøre noget mere intelligent end at danne en blodprop for at blokere sig selv. Det er naturligvis ikke tilfældet.

Det er rigtigt, at flowet i portalvenen hovedsageligt bestemmes af flowet i de splanchniske arterier, som bestemmer den mængde blod, der leveres til portalsystemet. Heraf følger logisk nok, at portalt blodflow bør kunne manipuleres ved at ændre den vaskulære modstand i det splanchniske arteriekredsløb. Dette ser faktisk ud til at være tilfældet, da splanchniske vasokonstriktorer (såsom terlipressin) nedsætter det portale venøse flow. Faktisk nedsatte en 2 mg-dosis terlipressin det portale venøse flow med næsten 40 % i en undersøgelse foretaget af Baik et al (2005), hvilket er grundlaget for dets terapeutiske virkning i forbindelse med kontrol af variceblødning.

Der er altså faktisk glat muskulatur og receptorer for alle de vigtigste vasoaktive stoffer i portvenen. Richardson & Withrington (1981) opregner en lang række vasopressorer, og Blei (1989) opregner flere vasodilatatorer, hvoraf den følgende liste er en konservativ forkortelse:

Det portalvenøse kredsløb reagerer således på en række forskellige stimuli, hvoraf nogle kan fordoble eller halvere dets modstand (hvilket ganske vist ikke siger meget, da den er meget lav til at begynde med). Reaktionen på endogene vasopressorer er sandsynligvis relateret til leverens tilsyneladende rolle som blodreservoir, i hvilket tilfælde det ville give mening at reducere det portalvenøse volumen og “skylle” det ekstra blod ud i det systemiske kredsløb. Den opmærksomme læser vil også have identificeret nogle splanchniske hormoner i ovenstående liste, hvilket kunne tyde på en form for fordøjelsesrelaterede reguleringsmekanismer. Dette er faktisk også tilfældet. Dauzat et al (1994) kunne undersøge dette hos raske frivillige ved hjælp af ikke-invasive målemetoder og fandt, at portalvenens tværsnitsareal øges med 40 % efter et “standardmåltid” (det er tilsyneladende 470 ml Ensure), hvilket var forbundet med en massiv stigning i flowet på 80 %.

Regulering af hepatisk arteriel blodgennemstrømning

Den hepatiske arterie, der er et muskulært medlem af det systemiske kredsløb, påvirkes af alle mulige klart definerede reguleringsmekanismer. Hvis man skulle klassificere dem, ville de falde i to rodet overlappende kategorier:

• Intrinsiske arterielle autoreguleringsmekanismer, som er fælles for alle arterier i hele det systemiske kredsløb
• Hepatisk arteriel bufferrespons, som er unik for det hepatiske kredsløb.

Arterielle autoreguleringsmekanismer behandles mere detaljeret andetsteds, da de er ret generiske og gælder for alle arterielle regionale kredsløbssystemer. Disse generiske faktorer kan yderligere inddeles i lokale og systemiske:

• Systemiske faktorer omfatter:
  • Arteriel baroreflekskontrol (øget BP fører til et fald i SVR)
  • Perifere og centrale kemoreceptorer (hypoxi fører til øget SVR)
  • Hormoner (f.eks. vasopressin og angiotensin)
  • Temperatur (hypotermi fører til øget SVR)
• Lokale/regionale faktorer omfatter:
  • Intrinsisk myogen regulering (som respons på stræk)
  • Metabolisk regulering (som respons på øget vævsefterspørgsel)
  • Flow- eller shear-associeret regulering (som respons på øget lokal flow)
  • Konducerede vasomotoriske responser fra nærliggende vaskulære steder
  • Lokal afkøling (som først fører til vasokonstriktion), og derefter til vasodilatation igen)
  • Immunologisk modulering ved inflammatoriske mediatorer

Det hepatiske arterielle bufferrespons er også kendt under det velklingende navn “hepatisk arteriel-portale venøs semi-reciprok interrelation”. Det grundlæggende princip kan sammenfattes meget enkelt. Når det portale venøse flow falder, stiger det hepatiske arterielle flow. Med andre ord er den hepatiske arterielle vaskulære modstand proportionel med den portale venøse blodgennemstrømning. Lautt et al (1990) kunne påvise, at denne relation er relativt lineær over et normalt flowområde:

Denne relation fungerer over en ret hurtig tidsramme. Når portalvenen afklemmes intraoperativt, øges det hepatiske arterielle flow med ca. 30 % næsten øjeblikkeligt (Jacab et al, 1995). Selv om dette forhold ofte beskrives som “semi-reciprok”, ender det som i de fleste forhold med, at den ene partner gør alt arbejdet; hvis leverarterien afklemmes, gør portalvenen intet for at øge sit flow.

Hvordan sker dette? Den mest plausible forklaring er “adenosinudvaskningshypotesen”. Denne blev foreslået af Lautt et al (1985) og har holdt sig i litteraturen på trods af, at den har ret usikre beviser til støtte for den. Kort fortalt:

• Adenosin frigives i Mall-rummet, et periportalt rum, som er optaget af portvenen, leverarterien og galdegangen.
• Det bliver derefter fanget der, fordi Mall-rummet er adskilt fra andre væskekompartmenter. Kort sagt har det ingen andre steder at tage hen end at diffundere ind i karrene for at blive skyllet væk.
• Portalvenen i dette rum har den højeste strømningshastighed, og derfor skylles meget af adenosinen ud af Mall-rummet, hvis portalstrømmen er hurtig, og det er derfor en stor del af adenosinen, der skylles ud af Mall-rummet.
• Da adenosin er en vasodilator, fører tabet af det til vasokonstriktion.
• Da leverarterien er det eneste i Mall-rummet med bare en smule vaskulær glat muskel, påvirkes den mest af dette.
• Ergo regulerer portalstrømmen, ved at justere mængden af adenosin i Mall-rummet, den vaskulære modstand i leverarterien.

Denne idé synes at have den slags lang levetid, som man kunne forvente af en teori, der faktisk er korrekt, og de vigtigste udfordrere synes primært at bestride arten af den udvasket mediator (dvs. nogle hævder, at det må være nitrogenoxid, ATP, kulilte og så videre). Af hensyn til læserens fornuft vil disse detaljer blive overladt til at ligge på den strand, hvor de blev fundet.

Leverens varierende iltudtrækning

Fra hele ovenstående diskussion kan man med rette konkludere, at selv om leverens blodforsyning tydeligvis er underlagt en vis regulering, synes den ikke at være særlig tæt knyttet til dens stofskifte – i hvert fald ikke i samme grad som hjernecirkulationen er knyttet til hjernens stofskifte, for eksempel. Det er rimelig korrekt. De vigtigste reguleringsmekanismer, såsom den portale post-prandiale flowforøgelse eller den hepatiske arterielle bufferrespons, er virkelig ikke designet til at matche udbuddet med efterspørgslen – de synes at være fokuseret på

Så må leveren tilpasse sig til svingende ilttilførsel på andre måder. Den ændrer nemlig sit iltekstraktionsforhold. Lutz et al (1975) fandt, at forholdet mellem iltudtrækning og blodgennemstrømning i det væsentlige var lineært, dvs. at efterhånden som ilttilførslen til leveren faldt, udtvang den mere og mere ilt, indtil stort set alt ilt var væk, og det levervenøse blod løb sort af anoxi. Som man tydeligt kan se på dette diagram fra den oprindelige artikel, går ekstraktionsforholdet i retning af 100 %.

Extrinsiske faktorer, der påvirker leverens perfusion

Grunden til, at dette er medtaget her, er, at eksaminatorerne i kollegiets kommentarer til spørgsmål 13 fra den anden opgave fra 2016 forventede, at et godt svar skulle “dreje sig om, hvordan leverens blodgennemstrømning kontrolleres… …med hensyn til intrinsiske og extrinsiske faktorer”. Hvad er disse extrinsiske faktorer? Når man ser på, hvordan de er repræsenteret andre steder, kommer man til den konklusion, at listen må være umulig bred og kunne omfatte faktorer som “at blive slået i leveren” og “kredsløbsdød”. I stedet for at beskrive dem som “kontrolmekanismer” eller “reguleringsfaktorer” ville det være mere ærligt at beskrive dem som “ydre påvirkninger, der påvirker leverens blodgennemstrømning, ofte dramatisk, men som leveren alligevel fungerer på en eller anden måde”. For at opsummere dem:

• Ekstrahepatiske faktorer, som øger den hepatiske perfusion:
  • Øget venøst tilbageløb
    • Spontan vejrtrækning (inspiration)
  • Øget arteriel blodgennemstrømning
    • Alt, der øger cardiac output
  • Øget portal blodgennemstrømning
    • Splanchnisk vasodilation. f.eks. efter et måltid

Ændringer i lægemiddelmetabolismen som følge af ændringer i leverblodgennemstrømningen

Spørgsmål 13 fra den anden opgave fra 2016 bad også de uddannelsessøgende om at “forklare ændringerne i lægemiddelmetabolismen, når leverblodgennemstrømningen falder”. Dette er egentlig et spørgsmål om hepatisk clearance, som behandles indgående i afsnittet om farmakokinetik. For at reducere antallet af klik i forbindelse med ens eksamensrevision gengives de vigtige punkter her i kortest mulig form.

• Hepatisk clearance er produktet af hepatisk blodgennemstrømning og det hepatiske ekstraktionsforhold:

  

  hvor det hepatiske ekstraktionsforhold her er repræsenteret ved alt det, der ligger ud over “×”-symbolet.

• Hepatisk ekstraktionsratio er den brøkdel af det lægemiddel, der kommer ind i leveren i blodet, som fjernes (ekstraheres) irreversibelt i løbet af én passage af blodet gennem leveren.

• Med faldende hepatisk blodgennemstrømning vil hepatisk ekstraktionsratio stige for alle lægemidler.

• Hvad der sker med lægemidlets metabolisme med faldende leverblodgennemstrømning afhænger af det pågældende lægemiddels intrinsiske hepatiske clearance.
• Jo højere intrinsisk clearance, jo mere blodflowafhængig er clearance af det pågældende lægemiddel.
• For lægemidler med lav intrinsisk clearance vil den hepatiske clearance således ikke stige væsentligt med stigende blodflow.
• For lægemidler med høj intrinsisk clearance vil den hepatiske clearance falde ret lineært i forhold til den hepatiske blodflow.