“Med vores meget tværfaglige og oversættelsesfokuserede organisation var vi i stand til hurtigt at dreje om og fokusere vores unikke tekniske kapacitet på meget nødvendige diagnostiske, terapeutiske og vaccine-løsninger, og vi håber at være en del af løsningen på mange af de utallige problemer, som den nuværende pandemi giver anledning til,” sagde Wyss Institute’s s stiftende direktør Donald Ingber, M.D, Ph.D., der også er Judah Folkman-professor i vaskulær biologi ved Harvard Medical School og Boston Children’s Hospital og professor i bioteknologi ved Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). “Vi stræber efter at yde et vigtigt bidrag til at få denne krise under kontrol, og vi er overbeviste om, at det, vi opnår under pres nu, vil hjælpe med at forhindre fremtidige epidemier.”

Mødelse af udfordringer i patientplejens frontlinje

Mange af instituttets hospitals-partnerinstitutioner og offentlige myndigheder har henvendt sig til instituttets ledelse for at hjælpe i denne hurtigt eskalerende kamp mod COVID-19. Ingbers team arbejder tæt sammen med samarbejdspartnere på Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), andre hospitaler, der er tilknyttet Harvard, og generøse virksomhedspartnere for at udvikle potentielle løsninger på den stigende mangel på nasopharyngeale svaberprøver og N95-ansigtsmasker. Senior Staff Engineers Richard Novak, Ph.D., og Adama Sesay, Ph.D., og Senior Research Scientist Pawan Jolly, Ph.D., arbejder ihærdigt sammen med vores kliniske partnere for at hjælpe med at finde en løsning så hurtigt som muligt.

Diagnosticering af COVID-19 hurtigere, lettere og bredere

Med COVID-19, der hurtigt spreder sig rundt om på kloden, er effektiv påvisning af CoV2-virus afgørende for at isolere inficerede personer så tidligt som muligt, støtte dem på enhver mulig måde og dermed forhindre yderligere ukontrolleret spredning af sygdommen. I øjeblikket er de mest anvendte test at påvise brudstykker af virusets genetiske materiale, dets RNA, ved at forstærke dem ved hjælp af en teknik kaldet “polymerasekædereaktion” (PCR) fra nasopharyngeale svaberprøver, der er taget fra næse og hals.

Testene har imidlertid alvorlige begrænsninger, som står i vejen for en effektiv afgørelse af, om folk i de bredere samfund er smittet eller ej. Selv om PCR-baserede test kan påvise virusets RNA tidligt i sygdomsforløbet, er testkits kun tilgængelige for en brøkdel af de personer, der skal testes, og de kræver uddannet sundhedspersonale, specialiseret laboratorieudstyr og en betydelig tidsforbrug for at blive udført. Desuden er sundhedspersonale, der udfører testning, særligt udsatte for at blive smittet med CoV2. For at forkorte de patientspecifikke og samfundsdækkende svartider benytter Wyss Institute-forskere forskellige parallelle tilgange:

  • Ved den ene rute har et team ledet af Wyss Core Faculty-medlem Peng Yin, Ph.D., og Senior Staff Scientist Thomas Schaus, M.D., Ph.D., valgt en anden rute, i instituttets Molecular Robotics Initiative er ved at udvikle en engangstest, der gør brug af en “lateral flow device” (LFD), der minder meget om en graviditetstest i hjemmet – let at fremstille i stor skala og i stand til at blive håndteret uden særligt udstyr eller ekspertise. Holdet tilpasser en række bioinspirerede DNA-nanoteknologiteknikker, som Yins laboratorium tidligere har udviklet for at gøre det muligt at påvise virus-RNA eller -protein fra simple nasopharyngeale svaberprøver med høj følsomhed og nøjagtighed. I den håndholdte LFD-enhed vil disse værktøjer gøre det muligt for brugerne at omdanne tilstedeværelsen af viralt RNA eller protein i en prøve til dannelsen af en farvet linje på en simpel strimmel af nitrocellulosepapir. Yin er en af lederne af Wyss Instituttets Molecular Robotics Initiative og er desuden professor i systembiologi ved Harvard Medical School (HMS).
  • Bedre metoder til detektering af viralt RNA er også forfulgt af Sherlock Biosciences Inc. en molekylær diagnostik startup, der blev udskilt fra Wyss Institute og Broad Institute i 2019. Virksomheden har licenseret INSPECTRTM-teknologien, der er udviklet af Wyss Core Faculty-medlem James Collins, Ph.D., og hans gruppe, herunder tidligere Wyss Business Development Lead William Blake, Ph.D., som kom til Sherlock Biosciences fra Wyss Institute som virksomhedens CTO. Collins er medstifter af Sherlock Biosciences og er også Termeer Professor of Medical Engineering & Sciences ved Massachusetts Institute of Technology (MIT). Ifølge Rahul Dhanda, M.B.A., administrerende direktør og medstifter af Sherlock Biosciences, arbejder virksomheden i øjeblikket på forskellige løsninger til diagnosticering af COVID-19, hvoraf en af dem anvender INSPECTRTM-teknologien. INSPECTRTM består af DNA-baserede sensorer, som kan programmeres til at detektere CoV2 RNA med specificitet ned til en enkelt af dets nukleotidbygningsblokke; sensorerne er koblet sammen med papirbaserede syntetiske gennetværk, der producerer et bioluminescerende signal. Signalerne kan genereres ved stuetemperatur, optages på instant film og aflæses fra et simpelt apparat uden sofistikeret udstyr, og testen er i øjeblikket designet til at fungere på samme måde som en graviditetstest, der fås i handlen. Ligesom den LFD-metode, der er udviklet i Yins gruppe, kan INSPECTRTM-teknologien let justeres for at muliggøre specifik påvisning af de forskellige CoV2-varianter, der løbende opstår, og for at følge deres spredning i befolkningen.
  • I et andet projekt, der ledes af Collins og ledes af forskerne Peter Nguyen, Ph.D., og Nina Donghia og den tidligere kandidatstuderende Luis Soenksen på Wyss Institute, er holdet ved at udvikle en hurtig selvaktiverende COVID-19-diagnostisk ansigtsmaske som en diagnose, der kan bæres på. Ansigtsmasken, der bæres af patienter eller personer i hjemmet med symptomer på sygdommen, kan hurtigt signalere tilstedeværelsen af viruset uden behov for håndgriben, så patienterne hurtigt kan blive triageret til den rette lægehjælp, mens sundhedspersonale og patienter i nærheden er beskyttet. Denne tilgang, der udspringer af Collins’ team’s platform for bærbar diagnostisk teknologi, der er skabt i Wyss Institute’s Living Cellular Devices Initiative, vil anvende meget følsomme molekylære sensorer, der sammen med syntetiske biologiske netværk kan give mulighed for at producere et øjeblikkeligt synligt eller fluorescerende farvesignal i tilfælde af, at CoV2 er fundet. Hele det cellefrie molekylære maskineri kan frysetørres og integreres med det syntetiske materiale på indersiden af ansigtsmasker. Når de udsættes for de små dråber, som bærerne udstøder under normal vejrtrækning, nysen og hoste, og for fugtigheden i udåndingsluften, rehydreres reaktionerne og aktiveres således til at producere et positivt eller negativt signal inden for 1-3 timer.
  • En metode til at indfange CoV2-viruspartikler fra menneskelige prøver i et enkelt trin og identificere dem inden for 1 time undersøges af Senior Staff Scientist, Michael Super, Ph.D., der arbejder på Don Ingbers bioinspirerede terapeutiske & diagnostikplatform. Forskerne udnytter Wyss Instituttets FcMBL-teknologi til indfangning af patogener til at binde CoV2-viruspartikler, som de håber at kunne identificere hurtigt ved hjælp af massespektrometri. FcMBL er en genetisk manipuleret variant af immunproteinet “Mannose Binding Lectin” (MBL), som binder sig til molekyler på overfladen af over 100 forskellige patogener, herunder visse vira. Ingbers hold har bekræftet, at FcMBL binder til en ikke-infektiøs pseudotype af CoV2-virus, der viser CoV2 Spike-proteinet på sin overflade.
  • Ultrafølsomme analyser til påvisning af niveauet af cytokiner – molekyler, der udskilles af visse immunceller for at påvirke andre celler – er ved at blive udviklet af David Walt, ph.d., leder af Wyss Diagnostics Accelerator, for at hjælpe med at identificere effektive terapeutiske indgreb, der kan forhindre den dødbringende cytokinstorm, som kan udløses af overproduktion af immunceller. Laboratoriet er også ved at udvikle en serologisk test til at fastslå personer, der endnu ikke viser symptomer, men som er blevet udsat for virus og har udviklet et immunforsvar. Walt er også Hansjörg Wyss Professor of Biologically Inspired Engineering ved HMS, professor i patologi ved Brigham and Women’s Hospital i Boston og institutprofessor ved Howard Hughes Medical Institute.

Forbedring af antivirale terapeutika på det hurtige spor

Der findes endnu ikke noget antiviralt lægemiddel, som har vist sig at kunne reducere infektionens intensitet og varighed hos mere alvorligt ramte patienter eller beskytte sårbare patienter mod CoV2-infektion. Lægerne kan blot yde understøttende pleje til deres COVID-19-patienter ved at sørge for, at de får nok ilt, styre deres feber og generelt støtte deres immunsystem for at købe dem tid til selv at bekæmpe infektionen. Forskergrupper i den akademiske verden og industrien, der arbejder i et rasende tempo, har nu udarbejdet en liste over terapeutiske kandidater og vacciner, som kan være til hjælp. Men i betragtning af den høje fejlprocent af kandidatmedicinske lægemidler i kliniske forsøg er der behov for en større indsats for at udvikle effektive lægemidler til en verdensbefolkning, som sandsynligvis vil variere med hensyn til modtagelighed og adgang til nye terapeutiske teknologier.

Den igangværende COVID-19-pandemi kræver hurtig handling, og den hurtigste måde at bekæmpe denne udfordring på er ved at genanvende eksisterende lægemidler, der allerede er godkendt af FDA til andre medicinske anvendelser, som COVID-19-terapeutiske lægemidler. Mens klinikere rundt om i verden forsøger at gøre dette, har tilgangen været tilfældig, og der er et stort behov for at angribe dette problem på en systematisk måde.

  • Ingbers team, der i fællesskab ledes af Senior Staff Scientist Rachelle Prantil-Baun, Ph.D., og Senior Research Scientist Girija Goyal, Ph.D., har udviklet en præklinisk CoV2-infektionsmodel, der udnytter Wyss Instituttets menneskelige Organ-on-a-Chip (Organ Chip) in vitro human emuleringsteknologi. Holdet har udviklet et CoV2-pseudovirus, der er sikkert at bruge i laboratoriet og udtrykker det vigtige overflade Spike-protein, som formidler dets indgang til celler. De viste også, at det med succes inficerer humane Lung Chips, der er foret med højt differentierede humane epitelceller fra lungernes luftveje, som holdet tidligere har vist, at de med stor nøjagtighed kan genskabe menneskers lungepatofysiologi, herunder reaktioner på infektion med influenzavirus, med stor nøjagtighed. Andre medlemmer af holdet, herunder Senior Staff Engineer Richard Novak og Senior Staff Scientist Charles Reilly, Ph.D., bruger henholdsvis netværksanalysealgoritmer og molekylærdynamiske simuleringsbaserede metoder til rationel lægemiddeldesign til at identificere eksisterende FDA-godkendte lægemidler og nye forbindelser, der kan testes i den organchip-baserede COVID-19 terapeutiske repurposing-pipeline. Senior Staff Scientist Diogo Camacho, Ph.D., der arbejder i Wyss Institute’s Predictive Biodiscovery Initiative under ledelse af Jim Collins, anvender også nye maskinlæringsbaserede beregningsværktøjer til at imødegå denne repurposing-udfordring. Holdet samarbejder nu aktivt med forskere, der kan studere den oprindelige infektiøse CoV2-virus i godkendte BSL3-biosikkerhedslaboratorier, og de arbejder hårdt på hurtigt at identificere eksisterende FDA-godkendte lægemidler og lægemiddelkombinationer, der kan anvendes som COVID-19-terapeutika eller som profylaktiske behandlinger for sundhedspersonale eller patienter, der er særligt sårbare over for denne sygdom. Reilly, der arbejder sammen med Senior Staff Scientist Ken Carlson, Ph.D., bruger også sin molekylærdynamiske simuleringsmetode til at udvikle nye bredspektrede Coronavirus-terapeutika, der er rettet mod et bevaret område af dets overfladeprotein Spike, som både vil hjælpe inficerede patienter med at overleve den nuværende COVID-19-pandemi og gøre det muligt for os at være forberedt på at forebygge infektioner med beslægtede Coronavirus, der måtte dukke op i fremtiden.
  • Collins’ hold anvender også beregningsalgoritmer til at forudsige kemiske strukturer, der kan hæmme forskellige aspekter af virusbiologien eller sygdomspatologien og udvikles til terapeutiske midler. I et samarbejde med Regina Barzilay, ph.d., professor ved MIT’s Department of Electrical Engineering and Computer Science, udnytter hans team dybe neurale netværk til at udvikle terapeutiske strategier, der kan hjælpe med at behandle bakteriel lungebetændelse, som kan overlejre lungebetændelse forårsaget af CoV2-virus og bringe patienters liv yderligere i fare. I en nylig undersøgelse, der var motiveret af den nuværende mangel på antibiotika, var Collins’ gruppe med succes pioner for en dyb indlæringsmetode til antibiotikaopdagelse, som førte forskerne til at opdage nye molekyler med antibakterielle virkninger over for forskellige patogene stammer.
  • Wyss Core Faculty-medlem George Church, Ph.D., og hans kandidatstuderende Kettner Griswold går endnu en anden vej. En måde at bekæmpe CoV2-virussen på er ved at udnytte immunsystemets kraft. Church og Griswold er ved at udvikle antistoffer, der specifikt binder sig til virussen og kan give mulighed for et kraftigt immunforsvar mod den. Med udgangspunkt i et allerede eksisterende “neutraliserende antistof”, der binder Spike-proteinet fra den virus, der var ansvarlig for SARS-epidemien i 2003, håber de at kunne lave antistoffet, der passer til den nært beslægtede CoV2-virus. Et sådant neutraliserende middel ville være beslægtet med de behandlinger, hvor patienter med infektionssygdomme modtager “blodplasma” (den flydende del af blodet, som indeholder blodcellerne) fra personer, der er kommet sig efter en infektion, og som indeholder neutraliserende antistoffer mod patogenet. Et konstrueret antistof kan imidlertid fremstilles i store mængder og leveres til COVID-19-patienter meget hurtigere og lettere end blodplasma. Church er også professor i genetik ved HMS og professor i sundhedsvidenskab og teknologi ved Harvard og MIT.

I jagten på den ultimative beskyttelse – en vaccine

Da der i øjeblikket ikke findes nogen vaccine, men flere vaccinekandidater undersøges rundt om i verden, er forskere fra Wyss Institute under ledelse af Wyss Core Faculty-medlem David Mooney, Ph.D., i gang med at udvikle et materiale, der kan gøre vaccinationer mere effektive. Mooneys team har tidligere udviklet implantable og injicerbare kræftvacciner, der kan få immunsystemet til at angribe og ødelægge kræftceller.

  • En nøgleingrediens i vacciner er et fragment af det smitsomme agens, kaldet et antigen, men immunresponset på mange antigener er svagt. De bioaktive materialer i Wyss’ vaccine er programmeret med molekyler, der orkestrerer rekruttering og stimulering af immunceller med præsentation af antigenet. Dette resulterer i robuste reaktioner, der i forbindelse med COVID-19 i teorien kan gøre det muligt for immunsystemet både at dræbe virussen øjeblikkeligt hos inficerede personer og skabe en hukommelse hos inficerede og ikke-inficerede personer uden behov for yderligere boosts. På grund af materialets meget modulære struktur kan man nemt sætte forskellige antigener, der er ved at blive identificeret af forskere over hele verden, i gang og optimere responsen på hvert enkelt antigen. Denne fremgangsmåde kan give en meget alsidig platform i kampen mod fremtidige epidemier og mange smitsomme sygdomme. Mooney leder Wyss Institute’s Immuno-Materials Focus Area og er også Robert P. Pinkas Family Professor of Bioengineering ved SEAS.

Forståelse af, hvordan COVID-19 udvikler sig, og hvordan man kan kontrollere det

COVID-19 slår ikke lige stærkt til hos alle individer, som det inficerer. Uafhængigt af alder er nogle tilbøjelige til at blive alvorligt syge, mens andre udviser en forbløffende stor modstandsdygtighed over for sygdommen. Hvis man finder ud af det biologiske grundlag for disse forskelle, kan det føre til nye beskyttelsesstrategier.

  • Church og Wyss Associate Faculty medlem Ting Wu, Ph.D., arbejder sammen med “The Personal Genome Project” (PGP), et internationalt initiativ, der skaber offentlige genom-, sundheds- og genetiske data, som kan udnyttes af det biomedicinske forskningssamfund med henblik på at fremme videnskabelige fremskridt på mange områder. Wu er også professor i genetik ved HMS. Church var med til at stifte initiativet i 2005 og har øget dets rækkevidde ved hjælp af vigtige teknologiske fremskridt og sin eftertrykkelige ledelse. De to Wyss-forskere og deres hold under ledelse af Sarah Wait Zaranek, ph.d., Curie-formand og PGP-informatikmeddirektør, iværksætter nu et projekt for at udnytte PGP-platformen ved at sammenligne genomer, mikrobiomer, viromer og immunsystemer hos personer med samtykke, der er ekstremt modtagelige for COVID-19, og personer, der udviser resistens. Deres vidtspændende systembiologiske tilgang kan føre til uventet indsigt i sygdommen og afsløre vigtige løftestænger, der kan justeres med eksisterende lægemidler for at kontrollere infektionen, hjælpe med at prioritere personer til akut behandling samt give vejledning om, hvilke sundhedspersonale der ville gøre det bedre i første linje i plejen.
  • Ud over at forfølge forskellige COVID-19-fokuserede aktiviteter i sine laboratorier arbejder Wyss Institute sammen med det bredere forsknings-, hospitals- og folkesundhedssamfund for at integrere sin indsats på nationalt plan. Church er f.eks. ved at knytte bånd til sin tidligere postdoc Jay Shendure, Ph.D., professor i genomvidenskab ved University of Washington, Seattle, som leder “Seattle influenza-undersøgelsen”, der førte til COVID-19, samt David Baker, Ph.D., direktør for Institute for Protein Design i Seattle, og Jonathan Rothberg, Ph.D., grundlægger af bl.a. life science-virksomheden 4Bionics, for at udvikle et enkelt, men anderledes testkit til hjemmet.
    På nationalt plan er Walt medlem af en COVID-19-diskussion, der er startet i National Academies’ nyoprettede “Standing Committee on Emerging Infectious Diseases and 21st Century Health Threats” (stående udvalg om nye smitsomme sygdomme og sundhedstrusler i det 21. århundrede). Udvalget fokuserer nu stærkt på den nuværende coronavirus-pandemi for at finde måder at hjælpe den føderale regering med at konsolidere og strømline indsatsen i hele landet, men vil også arbejde langsigtet for at udvikle strategier og komme med anbefalinger for fremtidige sundhedstrusler.

På internationalt plan fungerer Wyss-instituttet som et ekspertisecenter i Global Virus Network (GVN) med Ingber som leder og det øvrige Wyss-fakultet som centrale deltagende medlemmer. GVN er designet til at integrere overvågnings- og reaktionsindsatsen i forbindelse med biotrusler, epidemier og pandemier ved at integrere indsatsen fra førende virusforskningsinstitutioner fra hele verden. Ingber arbejder i øjeblikket også tæt sammen med Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) og Bill Melinda Gates Foundation samt i aktive drøftelser med NIH’s National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) og Public Health England, mens de alle forsøger at tilpasse og koordinere indsatsen for at imødegå denne monumentale sundhedsudfordring.

“Wyss Institute og dets samarbejdspartnere indtager præcis den type omfattende, integrerede tilgang til håndtering af denne pandemi, som er nødvendig på lokalt, nationalt og internationalt plan”, sagde Walt.

PRESSEKONTAKTER

Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University
Benjamin Boettner, , +1 917-913-8051

The Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University (http://wyss.harvard.edu) bruger naturens designprincipper til at udvikle bioinspirerede materialer og anordninger, der vil forandre medicinen og skabe en mere bæredygtig verden. Wyss-forskere udvikler innovative nye tekniske løsninger inden for sundhedspleje, energi, arkitektur, robotteknologi og fremstilling, som omsættes til kommercielle produkter og behandlinger gennem samarbejde med kliniske forskere, alliancer med virksomheder og oprettelse af nye startups. Wyss Institute skaber transformative teknologiske gennembrud ved at engagere sig i forskning med høj risiko og krydser disciplinære og institutionelle barrierer, idet det arbejder som en alliance, der omfatter Harvard’s Schools of Medicine, Engineering, Arts & Sciences and Design, og i partnerskab med Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, University of Massachusetts Medical School, Spaulding Rehabilitation Hospital, Boston University, Tufts University, Charité – Universitätsmedizin Berlin, University of Zurich og Massachusetts Institute of Technology.