Generelle toksicitetsundersøgelser

Indledning

Toksicitetsundersøgelser undersøger sikkerhedsprofilen for et kandidatstof. De giver også vigtige oplysninger om stoffets absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse (ADME) i kroppen. Et kandidatstof skal vurderes i mange forskellige former for ikke-kliniske toksicitetsundersøgelser, før det kan indgives til den første frivillige person; derefter er der behov for endnu flere toksicitetsundersøgelser, før lægemidlet får markedsføringstilladelse. I den følgende artikel gennemgås de forskellige typer toksikologiske undersøgelser, der kan være nødvendige at medtage i et ikke-klinisk program.

Data fra undersøgelser af udviklingstoksicitet og carcinogenicitet er fortsat vigtigere end kliniske data under hele udviklingsprocessen og efter markedsføringstilladelsen.

Typer af toksikologiske undersøgelser

Følgende typer toksikologiske undersøgelser skal udføres i forbindelse med ikke-klinisk afprøvning:

• Systemiske toksikologiske undersøgelser
  • Endoseringsundersøgelser
  • Opfølgende gentagne-dosisundersøgelser
• Reproduktionstoksikologiske undersøgelser
  • Fertilitetsundersøgelser af mænd
  • Fertilitetsundersøgelser af kvinder og udviklingstoksikologiske undersøgelser
• Lokale toksikologiske undersøgelser
• Overfølsomhedsundersøgelser
• Genotoksicitetsundersøgelser
• Karcinogenitetsundersøgelser

Disse forklares på skift i afsnittene nedenfor.

Systemiske toksicitetsundersøgelser

Systemiske toksikologiske undersøgelser undersøger toksicitetsprofilen for kandidatforbindelsen i alle dyrets væv og organer. Systemiske toksikologiske undersøgelser kan enten være undersøgelser med enkeltdosis eller gentagne doser.

Undersøgelser af reproduktionstoksicitet

I undersøgelser af reproduktionstoksicitet undersøges virkningen af kandidatforbindelsen på evnen til at reproducere og udvikle sig normalt. Disse undersøgelser bør gennemføres, som det er hensigtsmæssigt for den population, der skal udsættes for kandidatforbindelsen, og i overensstemmelse med følgende overvejelser:

• Mænd kan indgå i kliniske fase I- og II-forsøg før gennemførelsen af undersøgelsen af mænds fertilitet, da der foretages en evaluering af de mandlige reproduktionsorganer i forbindelse med toksicitetsundersøgelserne ved gentagen dosis, selv om disse undersøgelser så vidt muligt bør finde sted tidligt i processen. Under alle omstændigheder bør en undersøgelse af den mandlige fertilitet afsluttes, inden der påbegyndes kliniske forsøg i stor skala eller af lang varighed (f.eks. fase III-forsøg).
• Kvinder, der ikke er i fertilitetspotentiale (f.eks. permanent steriliserede eller postmenopausale kvinder), kan indgå i kliniske forsøg uden undersøgelser af reproduktionstoksicitet, hvis de relevante undersøgelser af toksicitet ved gentagen dosis (som omfatter en evaluering af de kvindelige reproduktionsorganer) er blevet gennemført.
• Hvis kvinder i fødedygtig alder identificeres som en potentiel brugerpopulation af lægemidlet, skal der udføres reproduktionstoksicitetsundersøgelser så tidligt som muligt.

Lokale toleranceundersøgelser

Lokale toleranceundersøgelser undersøger stoffets virkning på huden eller øjnene. Disse undersøgelser af lokal toksicitet er normalt en del af de generelle toksicitetsundersøgelser. For at understøtte begrænset human administration ad ikke-terapeutiske veje, f.eks. en enkelt intravenøs dosis til bestemmelse af den absolutte biotilgængelighed, er en enkelt dosis lokal toleranceundersøgelse i en enkelt art normalt tilstrækkelig.

Genotoksicitetsundersøgelser

Genotoksicitetsundersøgelser undersøger virkningen af kandidatforbindelsen på kromosomer og gener og er generelt nødvendige for at understøtte sikkerheden for mennesker. Vurdering af genmutationer anses for at være tilstrækkelig til at understøtte alle kliniske enkeltdosisforsøg. Ved kliniske forsøg med flere doser er der behov for en yderligere vurdering af kromosomskader i pattedyrsystemer, og et komplet batteri af test for genotoksicitet bør være afsluttet, inden der indledes kliniske fase II-forsøg. Hvis der observeres positive resultater i genotoksicitetstest, skal det overvejes, om der er behov for yderligere testning.

Karcinogenicitetsundersøgelser

Karcinogenicitetsundersøgelser vurderer den virkning, som kandidatstoffet har på kræftgenerering. Karcinogenicitetsundersøgelser gennemføres generelt for at understøtte ansøgningen om markedsføring af et nyt lægemiddel. Hvis der imidlertid er betydelig grund til bekymring, bør der gennemføres carcinogenicitetsundersøgelser for at styrke sikkerheden i forbindelse med kliniske forsøg. I så fald kan der gennemføres et klinisk forsøg af længere varighed med hyppig overvågning. Generelt kan carcinogenicitetsundersøgelser for lægemidler til behandling af alvorlige sygdomme hos voksne eller pædiatriske patienter afsluttes efter godkendelsen ud fra den antagelse, at patienternes tidlige adgang til lægemidlerne opvejer den mulige risiko, men jo tidligere disse undersøgelser kan gennemføres, jo bedre.

Bilag