Identificeringen af en cellulær vej, der er involveret i et sjældent for tidligt aldringssyndrom, tyder på en strategi til behandling af sygdommen og giver indsigt i den normale aldringsproces.


Beandri, en ung pige, der bor i Sydafrika, har deltaget i mange kliniske forsøg med progeria. Credit: Progeria Research Foundation

Aldring er en vigtig risikofaktor for de fleste typer kræft. Det er dog fortsat uklart, præcis hvordan aldring bidrager til udvikling af kræft, især fordi det er vanskeligt at studere aldringsprocessen hos mennesker. For at undersøge de processer, der driver menneskets aldring, har Nard Kubben, der er postdoc i laboratoriet under CCR-direktør Tom Misteli, Ph.D., fokuseret sin opmærksomhed på et yderst sjældent syndrom med for tidlig aldring, nemlig den genetiske lidelse Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).

HGPS forårsager mange tegn på for tidlig aldring, herunder stive led, hårtab og hud, der ser ældet ud, og patienterne dør normalt af hjerteanfald eller slagtilfælde i en ung alder. Overraskende nok synes patienter med HGPS at være beskyttet mod kræft, og Mistelis laboratorium og andre er ved at undersøge hvorfor.

Det har været kendt i mere end et årti, at HGPS skyldes en mutation i genet for lamin A, et strukturelt protein i cellekernen. Den genetiske mutation får cellerne til at producere en dysfunktionel form af lamin A, som forskerne har givet navnet progerin. Dette protein forstyrrer en række cellulære funktioner og kompromitterer integriteten af kernen og det genetiske materiale, som den indeholder, men forskerne vidste ikke, hvordan det forårsagede en sådan cellulær ødelæggelse.

Kubben og Misteli brugte en billeddannelsesbaseret screeningsmetode til at identificere gener, hvis hæmning genoprettede cellernes normale funktion på trods af tilstedeværelsen af progerin. Som de rapporterer i Cell, førte deres eksperimenter dem til en signalvej, der kontrollerer den lang levetidsfremmende faktor NRF2, som normalt forsvarer cellerne mod de skadelige virkninger af frie radikaler. Forskerne fandt beviser for, at progerin fanger NRF2-proteinet og forhindrer det i at få adgang til og tænde for de antioxidantgener, der er nødvendige for cellens reaktion på frie radikaler. Som følge heraf fortsætter de frie radikaler og forårsager forskellige former for skader, der ligger til grund for de defekter, der ses i cellerne hos patienter med HGPS.

Mistelis hold opdagede, at de kunne afhjælpe disse problemer ved at behandle progerinproducerende celler med kemiske aktivatorer af NRF2, herunder det FDA-godkendte lægemiddel Oltipraz. Reaktivering af NRF2 vendte progerin-fremkaldte defekter i forskellige celletyper, som forskerne testede, herunder stamceller fra HGPS-patienter i en dyremodel.

Fundet tyder på, at genoprettelse af NRF2-funktionen kan forhindre for tidlig aldring hos børn med HGPS og kunne revolutionere behandlingen af denne sjældne lidelse. Da der også produceres små mængder progerin hos raske personer, og det forstyrrende protein har tendens til at ophobes, efterhånden som folk bliver ældre, bringer opdagelsen også forskerne tættere på at forstå den normale aldringsproces på molekylært niveau og udvikle terapeutiske strategier til at bremse dens virkninger. Især peger forskningen også i retning af en forbindelse mellem antioxidantvejen og aldringens virkninger på tumorudvikling, da ændringer i NRF2-vejen er blevet impliceret i flere typer kræft.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF af artiklen