Diskussion

Vores resultater bekræfter en forbedret prognose for børn med erhvervet AA, der enten behandles med immunosuppression eller knoglemarvstransplantation. De vigtigste ændringer i behandlingen i løbet af undersøgelsesperioden har været opgivelsen af androgener, indførelsen af cyclosporin A i de immunosuppressive regimer og forbedret konditionering og GVHD-profylakse ved knoglemarvstransplantation. Andre faktorer, der kan have bidraget til forbedret overlevelse, omfatter tilgængeligheden af blodprodukter af højere kvalitet (især leukocytdepleterede), udviklingen inden for antimikrobiel behandling og profylakse, forbedringer af luftfiltrering med henblik på at skabe et beskyttende miljø for knoglemarvstransplantation og brugen af vækstfaktorer under både immunosuppressiv behandling og knoglemarvstransplantation.3911

Allogen knoglemarvstransplantation fra en matchet søskende donor er blevet etableret som en overlegen behandling i forhold til immunosuppressive behandlingsregimer, der ikke indeholder cyclosporin A11-13, til unge patienter med svær AA. De fleste af de nyere data, der tyder på en øget overlevelse efter knoglemarvstransplantation efter matchede søskende donorknoglemarvstransplantation, vedrører behandling af voksne. Den forbedrede overlevelse efter matchede søskende donorknoglemarvstransplantation for AA er blevet tilskrevet den reducerede dødelighed i de første tre måneder efter transplantationen, som er opnået ved fremskridt inden for understøttende behandling og GVHD-profylakse, herunder cyclosporin A.14 I vores undersøgelse var det bedre resultat for matchede søskende donorknoglemarvstransplantation i gruppe B et resultat af en reduktion af infektiøse dødsfald.

Resultaterne for knoglemarvstransplantation efter fejlslagen immunosuppressiv behandling syntes at være meget bedre i gruppe B – patienter i gruppe A, der ikke reagerede eller fik tilbagefald efter immunosuppressiv behandling, havde en dyster prognose, selv hvis der var en matchet donor til rådighed, mens en vellykket knoglemarvstransplantation var mulig hos fem ud af seks patienter i gruppe B. Risikoen for transplantationssvigt, som var årsag til de tre dødsfald i forbindelse med knoglemarvstransplantation med matchede ubeslægtede donorer i gruppe A, er blevet reduceret ved hjælp af mere intensive forberedende behandlinger og bedre immunosuppression3 , og det forbedrede resultat af knoglemarvstransplantation med matchede ubeslægtede donorer, som også er dokumenteret af andre10 , er opmuntrende for behandlingen af børn, som svigter immunosuppressiv behandling.

Svaret på immunosuppressiv behandling med antilymfocytglobulin alene var ens i begge tidsperioder, men tilføjelsen af cyclosporin A hos patienter fra gruppe B var forbundet med et bedre respons og en bedre samlet overlevelse. Der var dog ikke tale om et randomiseret forsøg, og andre ændringer kan have givet denne fordel. Resultatet for alle patienter, der modtog immunosuppressiv behandling i gruppe B (herunder 11 ud af 25 patienter, der ikke modtog cyclosporin A), nærmede sig resultatet for patienter, der modtog knoglemarvstransplantation (86 % v 93 % aktuarmæssig overlevelse efter otte år). Tidligere rapporter har vist, at cyclosporin A giver en stigning på 20-40 % i responsraten sammenlignet med antilymfocytglobulin alene eller i kombination med androgener7 , og et nyligt multicenterforsøg med immunosuppressiv behandling med kombineret antithymocytglobulin/cyclosporin A15 viste responsrater svarende til denne undersøgelse (88 % hos børn med moderat og svær AA). I sidstnævnte undersøgelse blev der ikke opnået nogen fordel af en anden behandling med ATG, selv om denne blev givet tidligt, nemlig inden for en måned efter den første behandling. Den optimale planlægning af antilymfocytglobulin/antithymocytglobulin og ciclosporin A er fortsat kontroversiel. Variationer i de rapporterede regimer samt forskelle i de anvendte responskriterier gør det vanskeligt at foretage direkte sammenligninger med resultaterne af andre undersøgelser. I en retrospektiv, 12-årig gennemgang af 27 AA-patienter fandt Lawlor og kolleger8 en lignende aktuarmæssig overlevelse for patienter, der modtog knoglemarvstransplantation og antithymocytglobulin/cyclosporin A, hvilket førte til et forslag om, at immunosuppressiv behandling bør overvejes som indledende behandling for alle patienter, uanset om der er en matchet søskende donor til rådighed. Mortaliteten og toksiciteten af knoglemarvstransplantation i deres undersøgelse var høj, muligvis på grund af forskelle i GVHD-profylakse og brugen af HLA-identiske forældredonorer i to tilfælde; desuden var de børn, der modtog knoglemarvstransplantation, betydeligt ældre end dem, der modtog immunosuppressiv behandling, og det er for tidligt at anbefale, at matchede søskende donorknoglemarvstransplantation erstattes af immunosuppressiv behandling for alvorligt ramte børn.

Mens forbedret immunosuppressiv behandling med antilymfocytglobulin og cyclosporin A kan have reduceret den overlevelsesfordel, som matchede søskende donorknoglemarvstransplantation giver, er der fortsat flere vigtige ulemper ved immunosuppressiv behandling. Den hæmatologiske genopretning ved brug af immunosuppressiv behandling er langsommere og/eller mindre fuldstændig end ved knoglemarvstransplantation med matchede søskende donorknoglemarv, hvilket medfører en længere periode med risiko for blødning, infektion og øget eksponering for blodprodukter. I vores undersøgelse opstod der tilbagefald hos omkring en fjerdedel af patienterne, hvilket svarer til andre rapporter, selv om en stor andel reagerede på yderligere immunosuppressiv behandling, især når der anvendes cyclosporin A16 . Sene tilbagefald er almindelige og understreger behovet for passende opfølgningsperioder, når man sammenligner behandlingsresultater.

Efter vellykket immunosuppressiv behandling hos voksne er der en betydelig risiko for udvikling af anden tumor og klonale hæmatologiske sygdomme, herunder myelodysplasi, akut myeloid leukæmi og paroxysmal natlig hæmoglobinuria.16-18 Der er ikke blevet identificeret nogen sekundære hæmatologiske sygdomme hos vores patienter, der er fulgt klinisk med regelmæssige blodtællinger og undersøgelse af blodfilmen, selv om mere omfattende vurderinger i øjeblikket er undervejs. Selv om der er få data for børn fra andre undersøgelser, synes klonale lidelser og/eller myelodysplasi at være mindre almindelige efter immunosuppressiv behandling, men der blev rapporteret en høj forekomst blandt børn i Japan, der modtog immunosuppressiv behandling, herunder cyclosporin A kombineret med vækstfaktorer.19 I modsætning til immunosuppressiv behandling er det langsigtede resultat efter knoglemarvstransplantation for AA fremragende,1820 hæmatologisk rekonstitution er normalt hurtig og vedvarende, med tidligere genoptagelse af en normal livskvalitet. Risikoen for anden malignitet efter knoglemarvstransplantation er i høj grad et resultat af brugen af bestråling, som kan undgås for børn, der får en matchet søskende donorknoglemarvstransplantation.13

Der er derfor tale om en multifaktoriel forbedring af overlevelsen for børn med AA. Vores resultater bekræfter, at når der er en kompatibel donor til rådighed, er matchede søskende donorknoglemarvstransplantation meget effektiv og forbliver den foretrukne behandling af alvorlig AA hos børn, og at resultaterne af immunosuppressiv behandling er blevet stærkt forbedret, hvilket giver et godt resultat for de fleste børn, der behandles. Knoglemarvstransplantation fra en matchet ubeslægtet donor synes at være berettiget, når immunosuppressionen har slået fejl, men er forbundet med en højere risiko og et dårligere resultat. Der afventes resultater af prospektive multicenterforsøg med tilstrækkelig opfølgning for at fastslå vækstfaktorernes uafhængige indflydelse på prognosen for AA, og om primær immunosuppressiv behandling, herunder cyclosporin A, er lige så sikker og effektiv som en matchet søskende donorknoglemarvstransplantation.