EXEMESTANE 25 mg overtrukne tabletter

Farmakoterapeutisk gruppe: steroidal aromatasehæmmer; anti-neoplastisk middel,

ATC: L02BG06

Virkningsmekanisme

Exemestan er en irreversibel, steroidal aromatasehæmmer, strukturelt beslægtet med det naturlige substrat androstenedion. Hos postmenopausale kvinder produceres østrogener primært fra omdannelse af androgener til østrogener gennem aromataseenzymet i perifere væv. Østrogendeprivation ved hjælp af aromatasehæmning er en effektiv og selektiv behandling af hormonafhængig brystkræft hos postmenopausale kvinder. Hos postmenopausale kvinder sænkede Exemestan p.o. signifikant serumøstrogenkoncentrationerne fra en dosis på 5 mg og nåede maksimal undertrykkelse (>90 %) med en dosis på 10-25 mg. Hos postmenopausale brystkræftpatienter, der blev behandlet med den daglige dosis på 25 mg, blev helkropsaromatiseringen reduceret med 98%.

Exemestan besidder ingen progestogen eller østrogen aktivitet. En svag androgen aktivitet, sandsynligvis på grund af 17-hydroderivatet, er blevet observeret hovedsagelig ved høje doser. I forsøg med flere daglige doser havde Exemestan ingen påviselige virkninger på binyrernes biosyntese af kortisol eller aldosteron, målt før eller efter ACTH-udfordring, hvilket viser dets selektivitet med hensyn til de andre enzymer, der er involveret i den steroidogene vej, hvilket viser dets selektivitet.

Glukokortikoid- eller mineralokortikoiderstatning er derfor ikke nødvendig. Der er observeret en ikke-dosisafhængig lille stigning i serum LH- og FSH-niveauerne selv ved lave doser: Denne virkning er imidlertid forventet for den farmakologiske klasse og er sandsynligvis resultatet af feedback på hypofyseplan som følge af reduktionen i østrogenniveauet, der stimulerer hypofyseudskillelsen af gonadotropiner også hos postmenopausale kvinder.

Klinisk effekt og sikkerhed

Adjuverende behandling af tidlig brystkræft

I en multicenter, randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse (IES), udført på 4724 postmenopausale patienter med østrogenreceptor-positiv eller ukendt primær brystkræft, patienter, der var forblevet sygdomsfri efter at have modtaget adjuverende tamoxifenbehandling i 2 til 3 år, blev randomiseret til at modtage 3 til 2 år med Exemestan (25 mg/dag) eller tamoxifen (20 eller 30 mg/dag) for at fuldføre i alt 5 års hormonbehandling.

IES 52 måneders medianopfølgning

Efter en medianvarighed af behandlingen på ca. 30 måneder og en medianopfølgning på ca. 52 måneder viste resultaterne, at sekventiel behandling med Exemestan efter 2 til 3 års adjuverende tamoxifenbehandling var forbundet med en klinisk og statistisk signifikant forbedring af den sygdomsfri overlevelse (DFS) sammenlignet med fortsættelse af tamoxifenbehandling. Analysen viste, at Exemestan i den observerede undersøgelsesperiode reducerede risikoen for tilbagefald af brystkræft med 24 % sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Den gavnlige effekt af exemestan i forhold til tamoxifen med hensyn til DFS var tydelig uanset nodal status eller tidligere kemoterapi.

Exemestan reducerede også signifikant risikoen for kontralateral brystkræft (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

I hele undersøgelsespopulationen blev der observeret en tendens til forbedret samlet overlevelse for exemestan (222 dødsfald) sammenlignet med tamoxifen (262 dødsfald) med en hazard ratio 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), hvilket svarer til en 15 % reduktion i risikoen for død til fordel for exemestan. Der blev observeret en statistisk signifikant reduktion på 23 % i risikoen for at dø (hazard ratio for samlet overlevelse 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) for exemestan sammenlignet med tamoxifen, når der justeres for de præspecificerede prognostiske faktorer (dvs, ER-status, nodal status, tidligere kemoterapi, brug af HRT og brug af bisfosfonater).

52 måneders hovedvirkningsresultater i alle patienter (intention to treat-population) og østrogenreceptorpositive patienter

* Log-rank-test; ER+ patienter = østrogenreceptorpositive patienter;

a Sygdomsfri overlevelse er defineret som den første forekomst af lokalt eller fjernt tilbagefald, kontralateral brystkræft eller død uanset årsag;

b Brystkræftfri overlevelse er defineret som første forekomst af lokalt eller fjernt tilbagefald, kontralateral brystkræft eller død af brystkræft;

c Distant recurrence free survival er defineret som første forekomst af fjernt tilbagefald eller død af brystkræft;

d Samlet overlevelse er defineret som forekomst af død af en hvilken som helst årsag.

I den supplerende analyse for undergruppen af patienter med østrogenreceptorpositiv eller ukendt status var den ujusterede hazard ratio for den samlede overlevelse 0,83 (log-rank-test: p = 0,04250), hvilket svarer til en klinisk og statistisk signifikant reduktion på 17 % i risikoen for at dø.

Resultater fra IES-understudiet af knogler viste, at kvinder, der blev behandlet med Exemestan efter 2 til 3 års tamoxifenbehandling, oplevede en moderat reduktion i knoglemineraltæthed. I den samlede undersøgelse var den behandlingskrævende frakturincidens, der blev evalueret i løbet af den 30 måneder lange behandlingsperiode, højere hos patienter, der blev behandlet med Exemestane sammenlignet med tamoxifen (4,5 % og 3,3 % tilsvarende, p = 0,038).

Resultaterne fra IES-endometrialunderstudiet viser, at der efter 2 års behandling var en medianreduktion på 33 % af endometrietykkelsen hos de Exemestan-behandlede patienter sammenlignet med ingen bemærkelsesværdig variation hos de tamoxifen-behandlede patienter. Endometrial fortykkelse, der blev rapporteret ved starten af studiets behandling, blev vendt tilbage til normal (<5 mm) for 54 % af de patienter, der blev behandlet med Exemestane.

IES 87-måneders medianopfølgning

Efter en medianvarighed af behandlingen på ca. 30 måneder og en medianopfølgning på ca. 87 måneder viste resultaterne, at sekventiel behandling med exemestan efter 2 til 3 års adjuverende tamoxifenbehandling var forbundet med en klinisk og statistisk signifikant forbedring af DFS sammenlignet med fortsættelse af tamoxifenbehandling. Resultaterne viste, at Exemestan i den observerede undersøgelsesperiode signifikant reducerede risikoen for tilbagefald af brystkræft med 16 % sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio 0,84; p = 0,002).

Overordnet set var den gavnlige effekt af exemestan i forhold til tamoxifen med hensyn til DFS tydelig uanset nodal status eller forudgående kemoterapi eller hormonbehandling. Den statistiske signifikans blev ikke opretholdt i nogle få undergrupper med små stikprøvestørrelser. Disse viste en tendens til fordel for exemestan hos patienter med mere end 9 positive knuder eller tidligere kemoterapi CMF. Hos patienter med ukendt nodal status, tidligere kemoterapi anden, samt ukendt/manglende status for tidligere hormonbehandling blev der observeret en ikke statistisk signifikant tendens til fordel for tamoxifen.

Dertil kommer, at exemestan også forlængede den brystkræftfrie overlevelse signifikant (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) og distant recidivfri overlevelse (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestan reducerede også risikoen for kontralateral brystkræft, selv om effekten ikke længere var statistisk signifikant i denne observerede undersøgelsesperiode (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). I hele undersøgelsespopulationen blev der observeret en tendens til forbedret samlet overlevelse for exemestan (373 dødsfald) sammenlignet med tamoxifen (420 dødsfald) med en hazard ratio 0,89 (log rank test: p = 0,08972), hvilket svarer til en 11 % reduktion i risikoen for død til fordel for exemestan. Ved justering for de præspecificerede prognostiske faktorer (dvs, ER-status, nodal status, tidligere kemoterapi, brug af HRT og brug af bisfosfonater), blev der observeret en statistisk signifikant reduktion på 18 % i risikoen for at dø (hazard ratio for samlet overlevelse 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) til fordel for exemestan sammenlignet med tamoxifen i hele undersøgelsespopulationen.

I den yderligere analyse for undergruppen af patienter med østrogenreceptorpositiv eller ukendt status var den ujusterede hazard ratio for den samlede overlevelse 0,86 (log-rank-test: p = 0,04262), hvilket svarer til en klinisk og statistisk signifikant reduktion på 14 % i risikoen for at dø.

Resultaterne fra en delundersøgelse af knogler viser, at behandling med exemestan i 2 til 3 år efter 3 til 2 års tamoxifenbehandling øgede knogletabet under behandlingen (gennemsnitlig % ændring fra baseline for BMD efter 36 måneder: -3,37 , -2,96 for exemestan og -1,29 , -2,02 , for tamoxifen). Ved afslutningen af 24 måneders efterbehandlingsperioden var der imidlertid minimale forskelle i ændringen i BMD fra baseline for begge behandlingsgrupper, idet tamoxifenarmen havde lidt større endelige reduktioner i BMD på alle steder (gennemsnitlig % ændring fra baseline for BMD ved 24 måneder efter behandling -2,17 , -3,06 for exemestan og – 3,44 , -4,15 for tamoxifen).

Det samlede antal frakturer, der blev rapporteret under behandlingen og under opfølgningen, var signifikant højere i exemestangruppen end i tamoxifen-gruppen (169 versus 122 ; p = 0,004), men der blev ikke bemærket nogen forskel i antallet af frakturer, der blev rapporteret som osteoporotiske.

IES 119 måneders afsluttende opfølgning

Efter en medianvarighed af behandlingen på ca. 30 måneder og en medianopfølgning på ca. 119 måneder viste resultaterne, at sekventiel behandling med exemestan efter 2 til 3 års adjuverende tamoxifenbehandling var forbundet med en klinisk og statistisk signifikant forbedring af DFS sammenlignet med fortsættelse af tamoxifenbehandling. Analysen viste, at exemestan i løbet af den observerede undersøgelsesperiode reducerede risikoen for tilbagefald af brystkræft med 14 % sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio 0,86, p = 0,00393). Den gavnlige effekt af exemestan i forhold til tamoxifen med hensyn til DFS var tydelig uanset nodal status eller tidligere kemoterapi.

Exemestan forlængede også signifikant den brystkræftfrie overlevelse (hazard ratio 0,83, p<0,00152) og den fjernrecidivfrie overlevelse (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). Exemestan reducerede også risikoen for kontralateral brystkræft; effekten var dog ikke længere statistisk signifikant (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

I hele undersøgelsespopulationen var den samlede overlevelse ikke statistisk forskellig mellem de to grupper med 467 dødsfald (19,9 %) i exemestangruppen og 510 dødsfald (21,5 %) i tamoxifengruppen (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, ikke justeret for multiple test). For undergruppen af patienter med østrogenreceptorpositiv eller ukendt status var det ujusterede hazardforhold for den samlede overlevelse 0,89 (log-rank-test: p = 0,07881) i exemestangruppen i forhold til tamoxifen-gruppen.

I hele undersøgelsespopulationen blev der observeret en statistisk signifikant reduktion på 14 % i risikoen for at dø (hazard ratio for OS 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) for exemestan sammenlignet med tamoxifen, når der justeres for de præspecificerede prognostiske faktorer (dvs, ER-status, nodal status, tidligere kemoterapi, brug af HRT og brug af bisfosfonater).

En lavere forekomst af andre sekundære (ikke-brystkræft) primære kræftformer blev observeret hos exemestan-behandlede patienter sammenlignet med udelukkende tamoxifen-behandlede patienter (9,9 % mod. 12,4 %).

I hovedundersøgelsen, som havde en medianopfølgning hos alle deltagere på 119 måneder (0 – 163.94) og medianvarigheden af exemestan-behandlingen på 30 måneder (0 – 40,41), blev der rapporteret om forekomsten af knoglebrud hos 169 (7,3 %) patienter i exemestangruppen sammenlignet med 122 (5.2%) patienter i tamoxifen-gruppen (p=0,004).

Behandling af fremskreden brystkræft

I et randomiseret peer reviewed kontrolleret klinisk forsøg har Exemestan i den daglige dosis på 25 mg vist statistisk signifikant forlængelse af overlevelsen, Time to Progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) sammenlignet med en standard hormonel behandling med megestrolacetat hos postmenopausale patienter med fremskreden brystkræft, som var progredieret efter eller under behandling med tamoxifen enten som adjuverende behandling eller som førstegangsbehandling for fremskreden sygdom.