To medicinalfirmaer har forsøgt at opnå en funktionel helbredelse af kronisk hepatitis B, som kræver livslang behandling, men kun et af dem har gjort betydelige fremskridt. En funktionel helbredelse henviser til en situation, hvor et virus forbliver i kroppen, men kontrolleres af immunsystemet uden medicinering.

Assembly Biosciences, som har udviklet vebicorvir, den første kernehæmmer i hepatitis B-virus (HBV), forsøgte at afbryde behandlingen i et forsøg, men det lykkedes ikke at opretholde det virologiske respons.

Derimod meddelte GSK, at det tog et skridt nærmere en “funktionel helbredelse” af hepatitis B, da dets antisense oligonukleotid (ASO)-kandidat GSK3228836 fjernede hepatitis B-overfladeantigenet (HBsAg) og dets DNA gennem en fire ugers behandling i en undersøgelse.

Assembly Biosciences sagde torsdag, at dets fase 2-forlængelsesundersøgelse af vebicorvir ikke nåede sit mål.

I de tidligere forsøg viste vebicorvir, kombineret med en nukleotidanalog omvendt transkriptasehæmmer (NrtI), en vellykket, dybere viral undertrykkelse. Derfor testede virksomheden, om patienter, der havde fået vebicorvir plus NrtI i mindst 12-18 måneder, stadig havde vedvarende virologisk respons (SVR), selv efter at behandlingen var afbrudt.

Assembly Biosciences satte sig det mål, at SVR skulle nå 15 procent i uge 24. Ved uge 16 har 39 ud af 41 patienter imidlertid fået tilbagefald.

Af de 23 patienter, der var HBeAg-negative, har 22 fået tilbagefald, hvilket fører til SVR på kun 4 procent. Seksten af dem fik tilbagefald i den fjerde uge efter behandlingsophør. Blandt 18 HBeAg-positive patienter fik 17 tilbagefald i den fjerde uge efter ophør med behandlingen, med SVR på 6 procent.

“Som vi tidligere havde angivet, mener vi, at en SVR24-rate på mindst 15 procent ville have markeret et meningsfuldt første fremskridt i HBV-finite-behandling, men de foreløbige resultater har vist, at vi ikke vil nå dette mål.” CEO og præsident for Assembly Biosciences John McHutchison sagde. “Selv om vi først lige er begyndt at analysere dataene, og dette er ikke det resultat, vi havde håbet på, er vi fast overbevist om, at det var det rigtige eksperiment at gennemføre, og læringen vil informere feltet og vores igangværende udviklingsprogrammer.”

Selskabet forbereder et fase-3-forsøg med vebicorvir sammen med BeiGene i Kina, som har en tredjedel af de kroniske HBV-patienter på verdensplan. Virksomheden planlægger at vurdere vebicorvirs yderligere effektivitet hos patienter, som finder konventionel NrtI-behandling utilstrækkelig.

Assembly Biosciences har også anden- og tredjegenerations kerneinhibitor-kandidater ABI-H2158 og ABI-H3733. I betragtning af fiaskoen med vebicorvirs forsøg er det imidlertid uklart, om virksomheden kan trække udviklingen af anden- og tredjegenerations kernehæmmere, som har samme mekanisme som vebicorvir, igennem.

Assembly Biosciences sagde, at det planlagde at påbegynde tredobbelt kombination, fase-3-forsøg, der kombinerer vebicorvir med NrtI og et RNAi-terapeutikum fra Arbutus i første halvdel af næste år.

I modsætning til Assembly Biosciences sagde GSK, at RNAi-terapeutikumkandidaten GSK3228836 viste sit potentiale til at blive en funktionel kur.

I slutningen af august offentliggjorde GSK resultaterne af fase-2a-undersøgelsen af lægemiddelkandidaten på Digital International Liver Congress, der blev afholdt af European Association for the Study of the Liver.

Selskabet sagde, at den fire ugers behandling med GSK3228836 viste en overlegen effekt med hensyn til at reducere HBsAg og DNA sammenlignet med placebo hos patienter, der fik konventionelle nukleosid- eller nukleotidanaloger (NA) og behandlingsnaive kroniske hepatitis B-patienter.

HBsAg er en “surrogatmarkør” for kronisk hepatitis B, der indikerer, hvornår den antivirale behandling er slut. Den amerikanske, Europa og Korea anbefaler at afbryde den antivirale behandling efter HBsAg-tab (funktionel helbredelse), men anbefalingen er ikke underbygget med evidens, fordi HBsAg-tab er ekstremt sjældent.

Derimod viste GSK’s nylige undersøgelse, at GSL3228836 kunne reducere HBsAg og øge HBsAg-tab på lang sigt.

I GSK’s fase-2a undersøgelse inddelte forskerne 31 patienter i tre grupper for at give dem GSK3228836 150 mg, 300 mg og placebo, i fire uger. Efter indgivelse af den sidste dosis tog alle patienterne den konventionelle NA-behandling, tenofovir eller entecavir, i seks måneder til en opfølgning.

Resultaterne viste, at GSK3228836 300mg-gruppen (16 patienter) havde en reduktion i HBsAg. Faldet viste sig alle hos fire patienter med NA-behandlingshistorik og NA-naive 12 patienter.

“Målet om at opnå funktionel helbredelse i en tidlig alder ville potentielt have en lavere risiko for leverrelaterede komplikationer og leverkræft”, sagde professor Man-Fung Yuen fra Queen Mary Hospital ved University of Hong Kong, som ledede forsøget, i en erklæring. “Desuden vil en forbedret immunkontrol i forbindelse med en funktionel helbredelse potentielt gøre det muligt for patienterne at blive fri for langtidsmedicinering.”