Essentiel trombocytæmi behandlingsalgoritme 2018

Overlevelse og dens prognostiske determinanter

Den forventede levetid ved ET er kun svagt nedsat med en medianoverlevelse for patienter yngre end 60 år på næsten 33 år8. Ud over alder omfatter andre kliniske risikofaktorer for overlevelse ved ET leukocytose og tromboseanamnese11. På den anden side har hverken unormal karyotype (påvist hos ~7 % af patienterne)12 eller drivermutationsstatus13 i ET vist sig at påvirke den samlede eller leukæmifri overlevelse; dog er JAK2/MPL-muterede patienter betydeligt mere tilbøjelige til at få trombose, mens MPL-muterede tilfælde kan have en højere risiko for fibrotisk progression13,14,15.

En nylig målrettet sekventeringsundersøgelse afslørede, at mutationer eller DNA-varianter, bortset fra JAK2, CALR eller MPL, findes hos ~53 % af patienterne med ET, hvor de hyppigst forekommende er TET2 (16 %), ASXL1 (11 %), DNMT3A (6 %) og SF3B1 (5 %)16. Den pågældende undersøgelse identificerede SH2B3-, SF3B1-, U2AF1-, TP53-, IDH2- og EZH2-mutationer som risikofaktorer for den samlede, myelofibrosefri eller leukæmifri overlevelse; mindst én af disse mutationer blev set hos ~15 % af patienterne, og medianoverlevelsen for patienter med og uden negative mutationer var henholdsvis 9 og 22 år. Desuden blev der ikke taget højde for effekten på overlevelsen af disse negative mutationer i de nuværende klinisk udarbejdede prognosemodeller, og observationerne blev valideret i en ekstern kohorte af patienter16. Senest blev det vist, at serumlaktatdehydrogenase (LDH)-niveauet i ET korrelerer med forkortet overlevelse, hvilket tyder på dets værdi som et biologisk mere præcist mål for myeloproliferation (i modsætning til leukocytose) og et muligt surrogat for okkult præfibrotisk PMF17.

I betragtning af ovenstående diskussion er det vigtigt at identificere den risikofaktorfrie undergruppe af ET-patienter, da deres overlevelse muligvis ikke er signifikant forskellig fra den alders- og kønsmatchede kontrolpopulation; sådanne patienter er repræsenteret ved morfologisk bekræftelse af WHO-defineret ET (i modsætning til præfibrotisk PMF), yngre alder, fravær af tromboseanamnese, fravær af leukocytose, normal LDH og fravær af MPL eller andre negative mutationer, som skitseret ovenfor. På den anden side anvendes tilstedeværelsen af risikofaktorer for overlevelse på nuværende tidspunkt ikke til at diktere behandlingen, da specifik behandling i ET ikke har vist sig at påvirke overlevelsen. Derfor mener vi, selv om det anbefales efter sikring af forsikringsdækning og patientens tilladelse, ikke, at det i øjeblikket er afgørende at få næste generations sekventering (NGS) i ET. Med andre ord bruges identifikation af overlevelsesrisikofaktorer i ET på nuværende tidspunkt til rådgivning af patienter og sygdomsovervågning og ikke til behandlingsbeslutninger.

Trombose og dens prognostiske determinanter

Den nuværende behandling i ET er primært indiceret med henblik på at forebygge trombotiske komplikationer, som kan forekomme hos 10-20 % af patienterne. I denne henseende tager den traditionelle risikostratificering i to niveauer hensyn til to risikoparametre: alder >60 år og tromboseanamnese. Patienter med en af disse to risikofaktorer blev derfor klassificeret som “traditionel højrisiko”, mens fraværet af begge risikofaktorer definerede de “traditionelle lavrisikogrupper”. På det seneste har flere undersøgelser imidlertid identificeret tilstedeværelsen af JAK2/MPL-mutationer som en anden uafhængig risikofaktor for trombose i ET18,19. Mere specifikt omfattede risikofaktorer for arteriel trombose trombosehistorik, alder >60 år, tilstedeværelse af JAK2V617F, leukocytose og CV-risikofaktorer og for venøs trombose mandligt køn19, mens der blev påvist en lavere risiko for trombose hos patienter med ekstrem trombocytose19 og hos patienter med CALR-mutationer20,21.

Kontemporær risikostratificering

Trombosedata fra 1019 patienter med WHO-defineret ET blev for nylig genanalyseret18; blandt den “traditionelle lavrisikogruppe” var den årlige trombosefrekvens lavest hos patienter, som manglede både JAK2/MPL-mutationer og CV-risikofaktorer (0.44 %), ikke-signifikant højere hos JAK2-unmutede patienter med CV-risikofaktorer (1,05 %) og signifikant højere hos JAK2-muterede patienter med (2,57 %) eller uden (1,59 %) CV-risikofaktorer; der var ingen signifikant forskel mellem JAK2-muterede “traditionelle lavrisikopatienter” med eller uden CV-risikofaktorer. I den “traditionelle højrisikogruppe” identificerede den særlige undersøgelse18 , at trombosehistorie var signifikant mere skadelig end fremskreden alder og viste også, at den negative virkning af JAK2-mutationer var mere tydelig hos patienter, hvis højrisikostatus blev bestemt af fremskreden alder, mens dens yderligere virkning på patienter med trombosehistorie var begrænset; disse observationer fra det reviderede internationale prognostiske scoringssystem for essentiel trombocytæmi-trombose blev for nylig valideret af en anden undersøgelse22.

Baseret på ovenstående betragter vi i øjeblikket fire risikogrupper i ET: “Meget lavrisikogruppe” er defineret ved fravær af alle tre uafhængige risikofaktorer for trombose, herunder tromboseanamnese, JAK2/MPL-mutationer og høj alder; “lavrisikogruppe” er defineret ved tilstedeværelsen af JAK2/MPL-mutationer hos ellers yngre patienter uden tromboseanamnese; “intermediær risikogruppe” refererer til JAK2/MPL umuterede ældre patienter uden tromboseanamnese; og “højrisikogruppe” er defineret ved enten tilstedeværelse af tromboseanamnese eller tilstedeværelse af JAK2/MPL-mutation hos en ældre patient (Fig. 1).

Second-line behandling hos hydroxyurea-intolerante eller refraktære patienter i pegyleret IFN-α eller busulfan

Risiko-tilpasset behandling: “På nuværende tidspunkt er der ingen dokumentation fra prospektive kontrollerede undersøgelser, der kan danne grundlag for behandlingsanbefalinger for hver af de ovennævnte fire risikokategorier i ET. Indtil sådanne oplysninger bliver tilgængelige, er det rimeligt blot at observere patienter med “meget lavrisiko”-sygdom uden CV-risikofaktorer og kun overveje aspirinbehandling én gang dagligt i tilfælde af tilstedeværelse af CV-risikofaktorer (fig. 1). Med andre ord bør aspirinbehandling ved ET med “meget lav risiko” ikke være automatisk, især i betragtning af, at en betydelig del af disse patienter udviser erhvervet von Willebrands syndrom (AVWS) med øget blødningsdiatese23; denne særlige komplikation er mere tilbøjelig til at forekomme i tilfælde af ekstrem trombocytose24. Desuden har andre undersøgelser antydet værdien af aspirinbehandling med hensyn til at reducere risikoen for arteriel trombose hos lavrisiko-ET i forbindelse med CV-risikofaktorer, men ikke i øvrigt25. Da patienter med ET med “meget lav risiko” enten er CALR-muterede eller trippelnegative, udviser de normalt ekstrem trombocytose, hvilket ikke kræver specifik behandling i sig selv, uanset hvor højt trombocyttallet måtte være, så længe patienten forbliver asymptomatisk. Hvis sådanne patienter med ekstrem trombocytose derimod udvikler symptomer eller blødningskomplikationer, er det rimeligt at anvende et cytoreducerende middel med det mål at holde blodpladetallet i overensstemmelse med løsningen af det pågældende symptom.

Risiko-tilpasset behandling: “

I “lavrisikosygdom” ET (dvs. unge JAK2/MPL-muterede uden tromboseanamnese) har de ovennævnte nyere undersøgelser afsløret en restrisiko for trombose på trods af behandling i henhold til traditionelle behandlingsretningslinjer18,26. Derfor er det rimeligt at overveje yderligere optimering af aspirinbehandling hos sådanne patienter ved at følge et skema med “to gange dagligt” i stedet for “en gang dagligt”, især i tilfælde af tilstedeværelse af CV-risikofaktorer26. Begrundelsen for to gange daglig aspirindosering hos “lavrisikopatienter” med JAK2/MPL-muteret ET er primært baseret på nye data om utilstrækkeligheden af aspirindosering én gang dagligt med henblik på 24-timers optimal undertrykkelse af tromboxan-A2-syntese i tilstedeværelse af høj trombocytomsætning og påvisning af overlegen biologisk effekt i ET med to gange daglig dosering27,28.

Risiko-tilpasset behandling: “Intermediate-risk”-sygdom

Nyere undersøgelser har antydet, at “høj alder” i sig selv var en svag risikofaktor for trombose og måske ikke var lige så skadelig som trombosehistorik18,26. Disse observationer har fået os til at opdele ET-kategorien “traditionelt højrisiko” i “intermediær risiko”, defineret ved tilstedeværelse af fremskreden alder uden trombosehistorie eller JAK2/MPL-mutationer, og “højrisiko”, defineret ved tilstedeværelse af trombosehistorie eller tilstedeværelse af både fremskreden alder og JAK2/MPL-mutationer. En sådan sondring er terapeutisk relevant, da den giver mulighed for at undgå cytoreduktiv behandling hos JAK2/MPL-muterede ældre patienter uden JAK2/MPL-mutationer og uden tromboseanamnese eller CV-risikofaktorer (fig. 1); i en af de førnævnte undersøgelser18 var den årlige risiko for trombose hos sådanne patienter 1,44 % sammenlignet med 4,17 % ved tilstedeværelse af både JAK2-mutationer og CV-risikofaktorer (p = 0,01) og svarede til risikoen for “lavrisiko”-patienter (1,59-2,57 %). Derfor mener vi ikke, at det er obligatorisk at anvende cytoreduktiv behandling hos sådanne patienter (Fig. 1).

Risiko-tilpasset behandling: “For årtier siden blev “højrisikosygdom” i ET defineret ved tilstedeværelsen af en af tre kliniske parametre: tromboseanamnese, høj alder og lang varighed af trombocytose29. Senere blev patienter med trombocytetal >1500 × 10(9)/L udelukket i en randomiseret undersøgelse med hydroxyurea ved højrisikosygdom, fordi man mente, at sådanne patienter krævede behandling på grund af øget blødningsdiatese30. I årenes løb er det blevet klart, at ekstrem trombocytose i ET ikke i sig selv øgede tromboserisikoen og faktisk kunne være forbundet med en reduceret risiko for arteriel trombose19,31. Desuden er den blødningsdiatese, der er forbundet med ekstrem trombocytose, blevet knyttet til AVWS24 , som kan forekomme både ved tilstedeværelse og fravær af ekstrem trombocytose23 , og som effektivt screenes for og håndteres på passende vis. Derfor bør trombocyttallet i sig selv ikke længere anvendes til risikostratificering ved ET.

Uanset er håndteringen af “traditionelt højrisiko” ET primært blevet styret af resultaterne af en randomiseret undersøgelse af hydroxyurea vs. ingen cytoreduktiv behandling, hos højrisikopatienter, med det mål at holde trombocyttallet under 600 × 10(9)/L30; undersøgelsen viste en statistisk signifikant fordel for hydroxyurea-behandling (tromboserate på 3,6 vs. 24 %). Siden da er der gjort forgæves forsøg på at forbedre hydroxyurea-behandlingen i ET32,33. Derfor er hydroxyurea, kombineret med aspirinbehandling34 en gang dagligt, fortsat standardbehandlingsmetoden for nutidigt klassificerede “højrisikopatienter” (fig. 1). Der er imidlertid plads til forbedringer i vores konventionelle behandlingstilgang18,26 , og vi understreger behovet for at maksimere den antitrombotiske aktivitet ved at afkorte aspirindoseringen til hver 12. time for patienter med anamnese på arteriel trombose og sikre langvarig systemisk antikoagulation hos patienter med anamnese på venøs trombose (Fig. 1). Desuden er det rimeligt at fortsætte med aspirinbehandling én gang dagligt sammen med systemisk antikoagulation hos patienter, der er i risiko for arteriel trombose (fig. 1). I denne henseende er der evidens for den yderligere værdi af aspirinbehandling i forebyggelsen af tilbagevendende venetrombose35,36.

Behandlingsmuligheder for hydroxyurea-intolerante eller refraktære patienter

Der er i øjeblikket fire lægemidler, der kan overvejes som andenlinjebehandling i ET: pegyleret interferon-α (IFN-α), busulfan, anagrelid og pipobroman. Blandt disse er vores nuværende valg til andenlinjebehandling pegyleret IFN-α (startdosis 90 mcg SC ugentligt). Pegyleret IFN-α-behandling i ET har vist sig at være relativt sikker og effektiv og er blevet forbundet med både kliniske (70-80 %) og molekylære (10-20 %) remissioner hos nogle patienter, især ved tilstedeværelse af CALR-mutationer37,38; relevansen af sidstnævnte observation med hensyn til et meningsfuldt helbredsresultat er dog fortsat usikker. Busulfan (startdosis 2-4 mg/dag) er et rimeligt alternativt lægemiddel til andenlinjebehandling af ET, og det har også vist sig at være sikkert og effektivt samt at inducere molekylære remissioner i både ET og PV39,40; hos hydroxyurea-intolerante eller refraktære patienter med ET eller PV blev det vist, at lægemidlet inducerede et varigt hæmatologisk respons hos størstedelen af patienterne og et molekylært respons hos et mindretal41,42,43. En stor international undersøgelse af over 1.500 patienter med PV, der tog fat på den vedvarende bekymring vedrørende leukemogenicitet af lægemidler, fandt ingen beviser for, at busulfan, IFN-α eller hydroxyurea var involveret, mens den bekræftede den særlige forbindelse med pipobroman44. I en bemærkelsesværdig tillidserklæring vedrørende brugen af busulfan i MPN understregede en fremtrædende hæmatolog, at busulfan udviste mindre DNA/RNA-binding sammenlignet med andre alkylerende midler, ingen inter- eller intra-strengs DNA-binding og ingen immunosuppression45.

Anagrelid er i kontrollerede undersøgelser blevet evalueret med hensyn til dets effektivitet og sikkerhed som første linjebehandling af ET32,33; resultaterne af disse undersøgelser tydede på, at anagrelid ikke var ringere end hydroxyurea i den ene undersøgelse33 , men at det kunne have været skadeligt for patienterne i den anden undersøgelse32. I sidstnævnte undersøgelse oplevede patienter, der fik anagrelid, en højere forekomst af arteriel trombose, blødningskomplikationer og fibrotisk progression. Tilsvarende har ikke-kontrollerede undersøgelser antydet, at mere end en fjerdedel af de patienter, der modtager anagrelidbehandling, bliver anæmiske, mens en mindre procentdel oplever nyreinsufficiens og kardiale komplikationer, herunder arytmi og kardiomyopati46,47,48,49,50. Derfor overvejer vi i øjeblikket kun anagrelidbehandling, når alle andre lægemiddelmuligheder, herunder hydroxyurea, IFN-α og busulfan, er slået fejl. Endelig anbefaler vi på trods af nogle ukontrollerede rapporter om sikkerhed og effekt51,52,53 i øjeblikket ikke pipobromanbehandling i ET på grund af kontrollerede beviser for leukemogenicitet, set hos patienter med PV54.

Håndtering under graviditet

De nuværende behandlingsanbefalinger til unge kvinder, der ønsker at blive gravide eller er gravide, omfatter aspirin en gang dagligt for “meget lavrisiko” eller “lavrisikosygdom” og pegyleret IFN-α for højrisikosygdom55. Både aspirin- og IFN-α-behandling har vist sig at være sikker til brug under graviditet og kan være forbundet med lavere abortrater hos kvinder med ET55,56,57. Den yderligere værdi af andre foranstaltninger, herunder trombocytaferese eller heparin med lav molekylvægt, er uklar og anbefales ikke58.