En ny pædiatrisk AKI-definition: Implikationer af at forsøge at bygge den perfekte musefælde

• Akut nyreskade
• børn
• definition

“Hvis du leder efter perfektion, bliver du aldrig tilfreds.” Leo Tolstoj

Forskere har gjort epidemiologien af AKI og resultaterne heraf hos indlagte patienter til et område, der har været genstand for intens fokus i de seneste to årtier. Standardisering og efterfølgende kalibrering af kriterier for AKI-diagnostik og sværhedsgrad har været afgørende for at fremme vores forståelse af, hvordan denne tilstand bidrager til patienternes morbiditet og mortalitet. Uden en sådan standardisering ville det være umuligt at sammenligne resultater på tværs af patientpopulationer og undersøgelser.

Den oprindelige AKI-diagnosekonstruktion RIFLE gav både serumkreatinin og urinproduktion som diagnostiske og stadieinddelte kriterier for AKI.1 Kritisk syge voksne patienter, der udvikler RIFLE-defineret AKI, udviser øget morbiditet og dødelighed, en sammenhæng, der er stærkere med stigende AKI-sværhedsgrad uanset tilstandens underliggende årsag.2 Da en stigning på 0,3 mg/dl i serumkreatinin i forhold til baseline også er forbundet med dårlige resultater for voksne patienter,3 justerede AKI-netværket (AKIN) efterfølgende AKI-diagnosekriterierne for at inkludere denne tærskel.4

I 2007 udviklede mine kolleger og jeg i vores forsøg på at bygge en mere pædiatrisk-specifik AKI-musefælde pædiatrisk RIFLE (pRIFLE), en pædiatrisk modifikation af de voksne RIFLE-kriterier. I stedet for ændringer i serumkreatininkoncentrationer anvender pRIFLE ændringer i estimeret kreatininclearance (eCCl), som anvender patientens størrelse i beregningen.5 Vores begrundelse for denne fremgangsmåde var bekymring for, at en standardtærskel for serumkreatininændringer ikke ville tage højde for vækst og udvikling i barndommen, som fører til øget muskelmasse og deraf følgende fysiologiske stigninger i normale serumkreatininkoncentrationer. Børn, der udviklede AKI defineret ved pRIFLE-kriterierne, havde også en øget morbiditet og dødelighed, selv om sammenhængen kun blev vist hos patienter, der udviklede pRIFLE-skade (eCCl faldt med 50 % og urinproduktion <0,5 ml/kg pr. time i 16 timer) eller pRIFLE-svigt (eCCl faldt med 75 % eller eCCl<35 ml/min pr. 1,73 m2 og urinproduktion <0,3 ml/kg pr. time i 24 timer eller anuri i 12 timer). En efterfølgende systematisk gennemgang af 12 pædiatriske undersøgelser bekræftede arten af denne sammenhæng.6

Fem år senere, i 2012, udviklede KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) AKI Work Group AKI-diagnose- og stadieinddelingskriterier, som harmoniserede RIFLE-, AKIN- og pRIFLE-systemerne.7 I en nylig sammenligning af AKI-epidemiologi og tilhørende resultater hos hospitalsindlagte børn ved hjælp af pRIFLE, AKIN og KDIGO8 fandt vi, at selv om brugen af disse definitioner resulterede i forskelle i incidens og stadieinddeling, viste alle tre lignende sammenhænge med patienternes morbiditet og mortalitet. Vi konkluderede, at “KDIGO tilbyder anvendelighed til både pædiatriske og voksne populationer” og betragtede det som en fordel, idet vi henviste til “nødvendigheden af en fælles AKI-definition”. Med henblik herpå anvendte to store, prospektive, multinationale undersøgelser af AKI-epidemiologi og resultater hos kritisk syge voksne (AKI-Epidemiologic Prospective Investigation-undersøgelsen)9 og børn (Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology-undersøgelsen)10 KDIGO-kriterierne som resultatmål. Begge viste, at AKI defineret ved hjælp af KDIGO-kriterierne giver en øget risiko for patienternes morbiditet og mortalitet.

I dette nummer af Journal of the American Society of Nephrology beskriver Hou et al.11 deres udvikling af et nyt pædiatrisk specifikt kreatininbaseret AKI-diagnostisk værktøj kaldet pediatric reference change value optimized criterion for AKI in children (pROCK). Forskernes begrundelse for at udvikle deres bedre AKI-måttefælde lignede begrundelsen for at udvikle pRIFLE: bekymring for, at pRIFLE og KDIGO er problematiske hos personer med lave og meget variable serumkreatininniveauer, hvilket er karakteristisk for små børn. Denne bekymring er valideret i den ovennævnte undersøgelse, der sammenlignede pRIFLE-, AKIN- og KDIGO-kriterierne,8 hvor ca. halvdelen af børnene havde AKI i stadium 1 (pRIFLE-Risk).

PROCK-undersøgelsens investigatorer foretog en yderst grundig statistisk proces for at vurdere serumkreatininreferenceændringsværdierne for tre separate aldersbaserede grupper og brugte derefter disse resultater til at udvikle den 95 % konfidensgrænse, der kunne betragtes som den øvre grænse for normal for hver gruppe. Som et resultat af denne analyse blev de diagnostiske pROCK AKI-kriterier bidimensionelle, idet de definerede pædiatrisk AKI som en serumkreatininstigning på 20 μmol/L (0,23 mg/dl) og en stigning på 30 % i forhold til baseline. Med hensyn til stadieinddeling klassificerede pROCK AKI-stadie 2 som en serumkreatininstigning på ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) og en ≥60 % stigning i forhold til basislinjen og AKI-stadie 3 som en serumkreatininstigning på ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) og en ≥120 % stigning i forhold til basislinjen.

Undersøgerne sammenlignede derefter AKI-epidemiologi og tilknyttede resultater defineret af pRIFLE-, KDIGO- og pROCK-kriterierne ved hjælp af data fra en database med >102.000 hospitalsindlagte børn, der havde mindst to serumkreatininprøver med ≤7 dages mellemrum. Det primære resultat var dødelighed under indlæggelsen, med sekundære resultater af dødelighed efter 15, 30, 60 og 90 dage hos patienter med eller uden AKI. De observerede, at anvendelsen af pROCK-definitionen resulterede i en AKI-incidensrate (5,3 %), der var meget lavere end de rater, der blev genereret ved hjælp af KDIGO- eller pRIFLE-kriterierne (henholdsvis 10,2 % og 15,2 %). De fandt også, at AKI-incidensen som defineret af KDIGO og pRIFLE var meget højere hos børn med lavere serumkreatininværdier ved baseline, hvilket fremhæver fordelen ved pROCK’s todimensionelle karakter.

Dertil kommer, at investigatorerne fandt, at pROCK-defineret AKI var stærkere forbundet med dødelighed end AKI defineret af de to andre systemer, men det skal bemærkes, at pRIFLE- og KDIGO-defineret AKI også var forbundet med dødelighed. Desuden er forskellene i c-statistikken til forudsigelse af tiden til døden, selv om de er statistisk signifikante, små og synes ikke nødvendigvis at være klinisk uensartede. De konkluderer, at en stor del af børnene med KDIGO- og pRIFLE-defineret stadium 1 AKI var inden for normal serumkreatininvariabilitet, og at pROCK kan undgå overdiagnosticering af AKI. De antyder, at pROCK bør anvendes som AKI-diagnosekriterier for børn.

Evaluering af diagnosekriterier indebærer normalt en vægt på optimering af enten sensitivitet eller specificitet. Som investigatorerne bemærker, kan brugen af overdrevent følsomme kriterier til at diagnosticere AKI føre til, at patienterne får potentielt unødvendige og muligvis dyre eller invasive undersøgelser eller terapeutiske indgreb. Men er det virkelig tilfældet, at klinikere f.eks. vil iværksætte dialyse eller andre aggressive foranstaltninger for en patient med AKI i stadie 1? Jeg tvivler oprigtigt på det.

Jeg vil hævde, at klinikere bør gå fejl på den side af sensitivitet snarere end den specificitet, som pROCK udnytter, fordi risikoen for AKI-progression betyder, at børn kræver mere opmærksomhed, ikke mindre. Da serumkreatinin ikke stiger, før den renale reserve er blevet fjernet, vil anvendelsen af en mere specifik definition desuden placere klinikeren længere bagud med hensyn til at iværksætte en eventuel intervention. AKI er et syndrom, ikke en sygdom, og udelukkelse af de forskellige skadelige sygdomme, der forårsager den, er nøglen til at evaluere AKI i stadie 1, som ofte udvikler sig til mere alvorlige stadier. Der er således fare for, at anvendelsen af mere specifikke kriterier som f.eks. pROCK kan føre til, at klinikere ikke bestiller opfølgende kreatininprøver til patienter, hvis AKI er “udelukket” ved hjælp af pROCK. Den oprindelige RIFLE-artikel forestillede sig faktisk, at akronymets “R” skulle betegne en patient, der var “i risiko” for nyrefunktionsforstyrrelser, snarere end at have AKI i sig selv.1

Følgevirkningen af at anvende følsomme kriterier, såsom KDIGO, kan derfor være at bestille endnu en billig blodprøve; konsekvensen af at anvende specifikke kriterier, såsom pROCK, kan være at gå glip af det korte vindue til at stoppe nefrotoksiske antibiotika eller til at diagnosticere sepsis og give livsreddende antibiotika. Det er muligt, at pROCK kan være nyttigt til forskning og undersøgelse af AKI-relaterede resultater, men til klinisk brug og risikostratificeringsundersøgelser kan denne metode ikke betragtes som fuldt evalueret og er faktisk mangelfuld.

Undersøgerne erkendte, at det ikke var en begrænsning i deres undersøgelse, at de ikke kontrollerede for andre faktorer, der kan være forbundet med dødelighed, og at de ikke anvendte urinproduktionskriterier. Væskeoverbelastning (som repræsenterer et indirekte mål for urinproduktion i forhold til væskeindtag) er gentagne gange blevet vist at give dårlige resultater hos kritisk syge børn.12 Det er vigtigt, at pROCK blev vurderet for AKI og tilhørende resultater i fravær af væskeoverbelastning. Konceptet om at identificere patienter i risiko for AKI har været drivkraften bag udviklingen af risikostratificeringssystemer, der inkorporerer væskeoverbelastning (f.eks. Renal Angina Index13 og Fluid Overload Kidney Injury Score14 ) for at forudsige AKI i fase 2 og 3 hos børn. I betragtning af at den aktuelle undersøgelse også fandt stærke sammenhænge mellem pRIFLE- og KDIGO-defineret AKI og dårlige resultater, er det ikke klart, at der er en stor fordel ved at bruge den mere præcise musefælde, som pROCK repræsenterer, indtil væskeoverbelastning vurderes.

En fortsat søgen efter de perfekte specificitetskriterier til at identificere, med investigatorernes ord, “ægte” AKI kan have yderligere negative konsekvenser. Serumkreatinin er veldokumenteret som en sen og funktionel markør for AKI, og det faktum, at en AKI-diagnose ved hjælp af et af de undersøgte kriterier er forbundet med dødelighed, taler for dette syndroms systemiske karakter og behovet for bedre biomarkører. Som nefrologer har vi en tendens til at blive hængt op på at stræbe efter det perfekte (og uopnåelige) bevis eller den perfekte proces, hvorved vi afviser tidligere arbejde, der har bragt området videre. Mine bekymringer forringer på ingen måde forskernes fremragende arbejde, som var detaljeret og gyldigt (og jeg er faktisk sikker på, at vi vil teste pROCK i AWARE-datasættet). Men samfundet har arbejdet hårdt for at udvikle og kalibrere en definition baseret på kreatinin/urinproduktion, som er acceptabel for alle, gennemførlig og stærkt forbundet med dårlige resultater. Selv om det kan virke mærkeligt, at en børnelæge ikke går ind for et pædiatrisk specifikt system, var harmoniseringen af pRIFLE med AKIN og RIFLE en vigtig konsensusbeslutning og har faktisk gjort det muligt at vurdere AKI på tværs af aldersgruppen af unge og unge voksne,15 hvilket ikke ville være muligt med forskellige definitioner. At bruge kræfter på at forfine definitionen af pædiatrisk AKI yderligere på grundlag af kreatinindata alene (i stedet for noget nyt som biomarkører) vil, frygter jeg, aflede os fra at bringe feltet fremad.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology