Studiemål

Overordnet mål

Det er formålet med NOSTONE-undersøgelsen at beskrive en effekt- og sikkerhedsprofil af HCTZ til forebyggelse af tilbagefald af calciumnephrolithiasis.

Primært mål

Dose-respons-forholdet for tre forskellige doseringer af HCTZ ved hjælp af forekomsten af stenrecidiv (en sammensætning af symptomatisk eller radiologisk recidiv) som det primære resultat.

Sekundære mål

Effektivitet af de forskellige doser af HCTZ med hensyn til det primære resultat samt de enkelte komponenter af det sammensatte primære resultat, dvs. forekomst af symptomatisk stenrecidiv og forekomst af radiologisk stenrecidiv. Virkningerne af forskellige doser HCTZ på urinbiokemi (effekt- og sikkerhedsaspekter) og virkningen af forskellige baselinekarakteristika på virkningerne af de forskellige doser (effektmodifikation).

Sikkerhedsmål

Langtidssikkerhed og tolerabilitet af HCTZ sammenlignet med placebo.

Undersøgelsesresultater

Primært resultat

Det primære resultat af NOSTONE-undersøgelsen er forekomsten af stenrecidiv i løbet af undersøgelsesbehandlingen. Stenrecidiv er en sammensætning af symptomatiske eller radiologiske recidiv. Symptomatisk stenrecidiv er defineret som synlig passage af en sten eller typiske symptomer såsom kolikagtige flanke-/lågsmerter med hæmaturi eller enhver sten (symptomatisk eller asymptomatisk), der kræver urologisk indgreb med henblik på fjernelse af sten. Radiologisk stenrecidiv som vurderet ved lavdosis ikke-intensiv kontrast-CT-billeddannelse defineres som forekomsten af nye stensten eller forstørrelse af allerede eksisterende stensten i forhold til den baseline-CT, der blev udført ved randomiseringen.

Sekundære resultater

(i) De individuelle komponenter af det sammensatte primære resultat, dvs. antal symptomatiske stenrecidiv og antal radiologiske stenrecidiv.

(ii) Ændringer i urinbiokemi fremkaldt af HCTZ eller placebo.

(iii) Indflydelse af baseline-sygdomssværhedsgrad (forekomst af stenrecidiv i løbet af de sidste 10 år før randomisering) og biokemiske abnormiteter på stenrecidiv.

(iv) Indflydelse af stensammensætning på stenrecidiv.

Sikkerhedsresultater

Sikkerhedsendepunkter, der skal analyseres, omfatter et beskrivende resumé af følgende parametre:

  1. i)

    SAE’er.

  2. ii)

    Præspecificerede AE’er af særlig interesse, herunder:

    • Hypokaliæmi, defineret som kaliumniveau i blodet < 3 mmol/L.

    • Hyponatriæmi, defineret som natriumniveau i blodet < 125 mmol/L.

    • Hypomagnesiæmi, defineret som magnesiumniveau i blodet < 0,5 mmol/L.

    • Gigtartritis, hvis recidiv > 3 gange om året eller kræver urinsyresænkende behandling.

    • Nyudviklet åbenlys diabetes mellitus (defineret som fasteglukoseniveau ≥ 7 mmol/L eller tilfældig glukose ≥11 mmol/L eller hæmoglobin A1c ≥ 6,5 %).

    • Allergisk reaktion i huden, hvis den lokale investigator vurderer, at den potentielt kan være relateret til studiemedicinen.

  3. iii)

    Vitaltegn.

    • Hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk ved højre arm i siddende stilling efter mindst 5 min hvile vil blive registreret ved alle studiebesøg.

Studiedesign

NoSTONE-undersøgelsen er et investigator-initieret, randomiseret, multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-forsøg, hvor 416 deltagere vil blive randomiseret til fire parallelle grupper (104 deltagere pr. gruppe) til at modtage HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg eller placebo. Alle forsøgspersoner vil få forsøgslægemidlet (IMP – HCTZ eller placebo) en gang dagligt om morgenen (fig. 1). Placebo vil blive administreret til personer, der er randomiseret til den pågældende behandlingsgruppe, i en form, der er identisk med HCTZ-kapslerne. Den første IMP-dosis vil blive administreret dagen efter randomiseringen.

Fig. 1
Figur1

Flowdiagram over NOSTONE-forsøget

Randomiseringslister genereres af en statistiker på CTU Bern, Clinical Trials Unit of the University of Bern, som ellers ikke er involveret i forsøget, efter dedikerede standardprocedurer. Desuden stratificeres deltagerne ved randomiseringen efter antallet af stenepisoder i de sidste 10 år. Deltagere med to eller tre stenepisoder er samlet i den første stratificeringsgruppe, mens deltagere med fire eller flere sten er tildelt en anden stratificeringsgruppe. Alle deltagere vil modtage state-of-the-art ikke-farmakologiske anbefalinger til stenforebyggelse i henhold til de nuværende amerikanske og europæiske retningslinjer for nefrolithiasis, herunder: øget væskeindtag med cirkadisk drikkeri for at sikre daglige urinvolumener på mindst 2-2,5 L, en afbalanceret kost rig på grøntsager og fibre med et normalt calciumindhold (1-1,2 g/dag), men begrænset indhold af natriumklorid (4-6 g/dag) og animalsk protein (0,8-1 g/kg/dag). Desuden vil deltagerne blive rådgivet til at bevare et normalt BMI, have tilstrækkelig fysisk aktivitet og afbalancere overdrevent væsketab. Deltagerne følges i mindst 24 måneder og højst 36 måneder.

Studiecentre

Undersøget gennemføres på 12 nefrologiske afdelinger i hele Schweiz, herunder syv kantonale hospitaler (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion og St. Gallen) og fem universitetshospitaler (Basel, Bern, Genève, Lausanne og Zürich).

Studiepopulation

Kriterier for støtteberettigelse

Deltagerne vil blive rekrutteret i henhold til de kriterier for støtteberettigelse, der er beskrevet i tabel 2.

Tabel 2 Støtteberettigelseskriterier for NOSTONE-undersøgelsen

Kriterier for tilbagetrækning/afbrydelse af deltagere

Kriterier for afbrydelse af IMP eller afbrydelse af undersøgelsen er anført i tabel 3. Deltagere, der permanent afbryder IMP, forventes at fortsætte i opfølgningsperioden og at deltage i alle protokollens specificerede undersøgelsesbesøg. Hvis undersøgelsesbesøg ikke er mulige, vil der blive foretaget en telefonisk konsultation for at afgøre, om der er opstået relevante helbredsbegivenheder/slutpunkter. En forsøgsdeltager, der afbryder forsøgsdeltagelsen før tid af en hvilken som helst grund, defineres som frafald, hvis deltageren allerede er blevet randomiseret. En studiedeltager, der afbryder studiet før randomisering, betragtes som en screeningssvigt.

Tabel 3 Kriterier for tilbagetrækning/afbrydelse af deltagere

Studievurderinger

Outpatienter, der henvises til stenklinikker med henblik på udredning af metaboliske sten, vil blive rekrutteret til forsøget. For så vidt angår udredning og opfølgningsbesøg af deltagerne, overholder NOSTONE-protokollen nøje anbefalingerne i de amerikanske og europæiske retningslinjer for nefrolithiasis med hensyn til planlægning af patientbesøg, laboratorieanalyser og billeddannelse . Før randomiseringen vil patienterne gennemgå et screeningsbesøg for at kontrollere deres sundhedstilstand (herunder laboratorieværdier), deres egnethed og bestemme stenhistorien. Ved randomiseringen vil de patienter, der opfylder betingelserne, gennemgå en lavdosis, nyrelimiteret ikke-iv-kontrast-CT og modtage den tildelte IMP. Deltagere, der er indskrevet i forsøget, vil blive fulgt op 3 måneder efter randomiseringen og derefter ved årlige besøg og hver 3. måned ved hjælp af telefonopkald. Symptomatisk recidiv vil blive vurderet ved opfølgningsbesøg og ved telefonsamtaler mellem besøgene. Radiologisk recidiv vil blive vurderet ved behandlingens afslutning ved en lavdosis, nyrelimiteret ikke-iv-kontrast-CT.

Investigational medicinal product (IMP)

HCTZ (ATC-kode: C03AA03) er et af de bedst undersøgte thiazider på markedet. Thiazider hæmmer natrium/klorid-kotransporteren (NCC eller SLC12A3) i den distale tubulus i nyren. Hæmning af NCC medfører en øget udskillelse af natrium, klorid og vand i urinen og sænker derved blodtrykket. Samtidig reducerer thiazider den renale calciumudskillelse via en endnu ikke nærmere defineret intrarenal mekanisme. I Schweiz markedsføres HCTZ som monosubstans udelukkende som Esidrex® af Medius AG, CH-4132 Muttenz, Schweiz, i delbare tabletter på 25 mg. De godkendte indikationer omfatter: arteriel hypertension, ødemer, hjertesvigt og forebyggelse af tilbagefald af calciumholdige nyresten. Til behandling af arteriel hypertension anbefales Esidrex® i doser på 12,5-50 mg, en eller to gange dagligt. Til forebyggelse af gentagelse af kalkholdig nefrolithiasis anbefales Esidrex® i doser på 25 eller 50 mg to gange dagligt. Ud over monosubstansen er HCTZ i øjeblikket tilgængelig i 75 forskellige galeniske formuleringer i Schweiz som kombination med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller ikke-thiaziddiuretika (www.swissmedicinfo.ch, senest tilgået den 01.09.2018). Den indkapslede IMP vil blive leveret af Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Schweiz.

Statistiske metoder

Samplestørrelse

Samplestørrelsesberegningen blev baseret på det primære mål, dvs. at vurdere dosis-respons-sammenhængen og det primære udfald, dvs. recidiv, med følgende antagelser: (i) ensartet rekruttering over 24 måneder med et tildelingsforhold fastsat til 1 på tværs af alle arme; (ii) en maksimal og minimal opfølgningstid på henholdsvis 36 og 24 måneder; (iii) kumulativ frafaldsprocent på 10 % 24 måneder efter studiestart; (iv) risiko for recidiv i placebogruppen på henholdsvis 0,20 og 0,45 12 og 36 måneder efter studiestart; (v) hazardratio for 12 og 36 måneder efter studiestart; (v) hazardratio for 12.5, 25 og 50 mg HCTZ-doser på henholdsvis 0,90, 0,65 og 0,50; (vi) power blev fastsat til mindst 80 %, og alfa blev fastsat til et tosidet niveau på 0,05; (vii) en uvægtet log-rank-test for lineær trend med lokale alternativer.

Statistisk analyse

Den statistiske analyse af forsøget vil blive foretaget på CTU Bern af en statistiker, der først er blindet for gruppeallokeringen. Blinding vil forblive på plads, indtil statistikeren koder den primære analyse af de primære og sekundære resultater og udarbejder en dummy-rapport af den primære analyse ved hjælp af en tilfældigt genereret gruppevariabel. Den sande gruppevariabel bliver åben efter færdiggørelsen af dummy-rapporten og giver plads til den endelige rapport om alle analyserne samt kvalitetskontrollen foretaget af den uafhængige statistiker. Primære analyser vil blive foretaget ved hjælp af det fulde analysesæt i henhold til intention-to-treat-princippet, hvor alle randomiserede patienter vil blive analyseret i den tildelte gruppe uanset eventuelle protokolbrud eller tidlige behandlingsafbrydelser. I den sekundære per-protokol-analyse vil vi evaluere primære og sekundære resultater baseret på per-protokol-analysesættet (dvs. at vi kun tager hensyn til forsøgspersoner, der rent faktisk fulgte protokollen). Der er ikke planlagt nogen formel interimsanalyse.

Primær analyse

Vi vil vurdere tiden til stenbegivenhed ved hjælp af log-rank-test stratificeret for antallet af sten ved baseline, Kaplan-Meier-kurver stratificeret efter behandlingsdosis og hazardratio mellem doseringsgrupper ved hjælp af Cox proportional hazards-test. Sammenligninger mellem placebo og de tre aktive forsøgsarme vil blive betragtet som eksplorative, da forsøget ikke er designet til at påvise forskelle i forhold til placebo. Komponenter af det primære resultat vil blive analyseret som det primære resultat. Sekundære udfald (ændringer i urinbiokemi fra baseline og gennem undersøgelsen) vil blive analyseret ved hjælp af modellen med tilfældige effekter.

Sekundær analyse

Vi vil vurdere virkningen af baseline-sygdomssværhedsgraden på stenrecidiv; virkningen af biokemiske abnormiteter på stenrecidiv; og virkningen af stensammensætning på sten ved hjælp af den multivariable Cox-model .

Følsomhedsanalyse og nogle yderligere analyser

Vi vil sammenligne det fulde analysesæt og analyse pr. protokol af kontinuerlige resultater baseret på flere imputationer med analysen af alle tilgængelige tilfælde. Vi vil vurdere følsomheden af tid-til-sten-begivenhed-tilgangen ved at sammenligne den med modeller for flere begivenheder eller frailty (count)-modeller eller marginale count-modeller. I den sekundære analyse vil vi i tilfælde af et relevant antal patienter med flere hændelser overveje en shared-frailty Cox-model for flere tilbagevendende hændelser.

Kvalitetssikring og -kontrol

Overvågning

Stederne overvåges centralt og ved besøg på stedet af uddannede monitorer fra CTU Bern efter ICH-GCP-retningslinjerne. Forsøgsstederne besøges også regelmæssigt af forsøgskoordinatoren og forsøgssponsoren for at sikre, at forsøgsprotokollen og ICH-GCP-retningslinjerne overholdes. Komplet kontrol af kildedata (SDV) vil blive udført af uafhængige monitorer.

Datahåndtering

Alle data, der indsamles under forsøget, gemmes i et sikkert elektronisk dataindsamlingssystem (secuTrial®) i overensstemmelse med ICH-GCP-retningslinjerne. Sikker backup garanteres af universitetet i Bern.

Studieorganisation

En styregruppe har overvåget undersøgelsesdesignet og har overblik over gennemførelsen af undersøgelsen. Styringsudvalget bistås af et rådgivende udvalg bestående af tre internationalt anerkendte eksperter inden for kliniske undersøgelser eller nyrestenssygdomme. En central studiekoordinator koordinerer undersøgelsen. CTU Bern overvåger undersøgelsens forløb og kvaliteten og fuldstændigheden af undersøgelsens data.