Vores resultater viser kvantitativt, at PSE forårsager en lille stigning i HR under træning. Med hensyn til de andre undersøgte parametre var der trivielle forbedringer i tidspræstationspræstationer, en triviel reduktion i RPE og trivielle fald i GLU- og LAC-niveauerne under træning. Man kan hævde, at disse tvetydige resultater tyder på, at en metaanalyse hellere skulle vente, indtil der er gennemført et større antal undersøgelser, hvilket ville føre til en mere solid konklusion. De spændende subgruppeanalyser taler imidlertid imod dette. Der var en tendens til, at effektstørrelserne var større hos netop de atleter, som antidopingagenturerne er mest bekymrede for (yngre og veltrænede atleter). De antyder også et optimalt tidspunkt og en optimal aktivitet for indtagelse af lægemidlet, hvilket viser, at PSE er mest effektivt administreret mindre end 90 minutter før et kort træningspas på mindre end 25 minutter. Særligt bekymrende er det, at vores subgruppeanalyse bekræfter den kvalitative gennemgang, at større doser (> 170 mg) sandsynligvis er de mest effektive til at forbedre præstationen. Dette var dog ledsaget af en større effekt på stigende HR. I en nyere undersøgelse af virkningerne på den neuromuskulære præstationsevne ved hjælp af disse mere effektive højere PSE-doser (180 mg) blev der konstateret bivirkninger som takykardi og hjertebanken 24 timer efter træning . Dette tyder på, at det vil blive stadig vanskeligere at få etisk godkendelse til at afprøve de mest effektive doser af PSE, hvilket gør det vigtigt at foretage den mest fuldstændige analyse af de undersøgelser, der allerede er gennemført.
Sammenligning med tidligere systematiske oversigter
Den indledende søgning til vores systematiske gennemgang blev udført på omtrent samme tidspunkt som den nylige systematiske gennemgang af Trinh et al. og efterfølgende søgninger afslørede ingen yderligere undersøgelser af interesse. De undersøgelser, der blev anset for egnede til detaljeret analyse, var imidlertid forskellige. Mens vores søgning bekræftede og var i overensstemmelse med mange af de undersøgelser, som Trinh et al. havde udvalgt, inkluderede vi nogle yderligere publikationer. Da vores udvidede stikprøve muliggjorde den metaanalyse, som Trinh et al. ikke fandt berettiget, mener vi, at det er vigtigt at retfærdiggøre begrundelsen for de yderligere artikler, der blev udvalgt.
Både oversigter fokuserede på præstationseffekterne af PSE ved hjælp af en randomiseret-kontrolleret forsøgsmetode. Da vores undersøgelse var designet til at muliggøre en metaanalyse, blev den begrænset til sportspræstationer, der havde en tidsprøvekomponent og/eller omfattede kvantitative målinger, der kunne informere om potentielle underliggende mekanismer (såsom LAC, GLU, HR og RPE). Dette biased vores søgning til kun at omfatte de undersøgelser, der fokuserede på sportsbegivenheder med en aerob komponent. Denne fremgangsmåde udelukkede en artikel inkluderet af Trinh et al. , en undersøgelse af Chu et al. der viste, at en moderat dosis (120 mg) PSE ikke ændrede muskelaktionsstyrken eller den anaerobe kraft. Den udelukkede også en nyere undersøgelse, der blev offentliggjort efter begge systematiske søgninger. I 2015 målte Pallarés et al. i 2015 bænkpres og fuld squat øvelsespræstation mod fire inkrementelle belastninger (25 %, 50 %, 75 % og 90 % one repetition maximum). Der blev ikke set nogen virkninger undtagen i den højeste undersøgte dosis (180 mg), hvor PSE tilsyneladende øgede muskelkontraktionshastigheden i underkroppen.
Trinh et al. udførte deres analyse på kun 10 undersøgelser og konkluderede, at dataene var utilstrækkelige og for variable til at muliggøre en metaanalyse. Vi mener, at denne konklusion i det mindste delvist er baseret på en kombination af en mangelfuld søgestrategi og et alt for restriktivt syn på, hvilke artikler der skulle udvælges fra denne søgning. Vi fandt yderligere syv artikler, som Trinh et al. udelod, og som alle anvendte randomiserede placebodesigns til at vurdere effekten af PSE på aspekter af præstationsevnen. På dette grundlag kunne disse undersøgelser i princippet opfylde de kriterier, der blev anvendt af Trinh et al. Disse artikler er fremhævet i tabel 1, og på grund af deres betydning for vores endelige metaanalyse er det afgørende, at vi begrunder deres medtagelse individuelt (se diskussion i tabel 4).
I betragtning af at Trinh et al. kun inkluderede 10 artikler i deres endelige kvalitative syntese, repræsenterer udelukkelsen af syv relevante undersøgelser en betydelig del af den tilgængelige litteratur. Afgørende er, at alle syv ekskluderede undersøgelser ikke viste nogen effekt af PSE på præstationsevnen. Dette kan ikke nødvendigvis være relateret til en dosiseffekt, da tre undersøgelser var med lave (klinisk godkendte) doser, og fire var med supraterapeutiske doser. Det er muligt, at udelukkelsen af en så stor del af dataene har påvirket den endelige konklusion af denne gennemgang, især bemærkningen om, at “den kvalitative analyse viste generelt positive resultater til fordel for PSE i forhold til placebo for PSE-doser ≥180 mg eller 2,5 mg/kg”. Af de 10 undersøgelser, som Trinh et al. medtog, viste alle tre undersøgelser med høj dosis en ergogen effekt, og alle syv undersøgelser med lavere dosis viste, at PSE var ineffektivt, hvilket gør deres konklusion rimelig. Hvis de syv udeladte undersøgelser blev tilføjet, ville dette argument imidlertid blive betydeligt svækket, da kun tre ud af syv undersøgelser med høj dosis viser en positiv effekt af PSE. Selv om der tydeligvis er en stigning i HR under træning som følge af PSE, er vi derfor mere tvetydige end Trinh et al. med hensyn til lægemidlets positive ergogene virkninger, selv ved høje doser. Inddragelse af disse nye artikler taler imidlertid stærkt for den konklusion, at PSE, når det indtages i klinisk anbefalede doser, kun har en meget lille effekt på HR og ingen ergogen effekt med hensyn til præstationsevne.
Relevans for den formodede mekanisme for en eventuel præstationsfordel
Vores analyse tyder på, at PSE kun ved høje doser har potentiale til at forbedre sportspræstationer. Den kaster også noget lys over den mulige mekanisme, der kan være i funktion. En tidligere metaanalyse viste, at PSE i hvile forårsagede en statistisk signifikant lille stigning i det systoliske blodtryk (1 mmHg) og HR (3 slag/min), selv om det diastoliske blodtryk ikke ændredes. Vi fandt 11 undersøgelser, der rapporterede om HR-ændringer efter indtagelse af PSE under træning. Vores data viste, at denne gennemsnitlige HR-stigning opretholdes under træning, idet den største stigning var 13 slag/min . Subgruppeanalyserne viste, at de største effektstørrelser blev set ved høje doser og hos atleter med høj maksimal iltoptagelse (VO2 max). Tre individuelle undersøgelser viste en præstationseffekt . Gill et al. viste, at HR steg signifikant fra 166 til 175 slag/min, og Hodges et al. påviste en ikke-signifikant stigning fra 185 til 190 slag/min . Tilsvarende rapporterede Pritchard-Peschek et al. også en ikke-signifikant stigning var fra 176 til 180 slag/min. I betragtning af at de undersøgelser, der ikke viste nogen præstationsforøgelse, viste mindst lige så store og signifikante HR-stigninger under træning, forekommer det usandsynligt, at ændringer i HR i sig selv underbygger nogen præstationsforbedring.
I forhold til RPE-, GLU- og LAC-niveauer under træning er det mere vanskeligt at overvinde manglen på data, idet kun mellem fem og syv undersøgelser rapporterer tilstrækkelige oplysninger. Vi observerede et lille, trivielt fald i alle disse parametre. Det er dog værd at udforske de enkelte undersøgelser, da den statistiske styrke ved at parre enkeltpersoner i en crossover-undersøgelse går tabt under en metaanalyse.
For RPE viste ingen af de fem inkluderede undersøgelser meningsfulde forskelle mellem PSE og placebo . En yderligere undersøgelse rapporterede ikke værdier, men oplyste, at der ikke var nogen signifikante forskelle . Glukoseniveauerne var ikke signifikant forskellige i fire af de fem undersøgelser, der indgik i metaanalysen . En yderligere undersøgelse, som ikke indgik i analysen, da den ikke rapporterede nogen værdier, fastslog igen, at PSE ikke havde nogen effekt på GLU . En undersøgelse rapporterede dog om øgede GLU-niveauer efter træning efter PSE-behandling . Dette var en af de få undersøgelser, der også viste en præstationseffekt (nedsat tid i TT-cykling). Interessant nok var det i dette tilfælde GLU-niveauet før træning, der korrelerede med den øgede præstation i tidskørslen på cykel. Laktatniveauet ændrede sig ikke signifikant i fem af de syv undersøgelser, der indgik i metaanalysen . De faldt dog signifikant i to undersøgelser . I en undersøgelse blev LAC-niveauerne ikke rapporteret, men forfatterne oplyste ikke desto mindre, at der ikke var nogen signifikant ændring .
I betragtning af at kun 3 af de 16 undersøgelser, der indgik i vores analyse, viste en præstationsfordel, er det værd at udforske i detaljer, hvilke sekundære parametre der ændrede sig i disse undersøgelser for at se, om dette kan informere mekanismen. Gill et al. målte en stigning i maksimalt drejningsmoment i en isometrisk knæudstrækning og en forbedring af peak power under maksimal cykelpræstation hos 22 raske mandlige frivillige personer. Med hensyn til lungefunktionen blev der set små, men signifikante stigninger i den tvungne vitale kapacitet (FVC) og det tvungne udåndingsvolumen i 1 s (FEV) efter indtagelse af PSE. Disse er i overensstemmelse med PSE’s velkarakteriserede rolle som stimulator af det sympatiske nervesystem og bronkodilator . Det er usandsynligt, at dette kan forklare den effekt på peak power, der er observeret her, og det er heller ikke sandsynligt, at en lille stigning i FVC og FEV vil forbedre sportspræstationer i udholdenhedskonkurrencer i betragtning af den manglende konsekvente ergogene effekt af lægemidler, der er langt mere effektive til at øge lungefunktionen som f.eks. salbutamol .
Hodges et al. fandt, at PSE signifikant nedsatte tiden til afslutning af en 1500 m tidskørsel hos 7 raske mandlige forsøgspersoner. Ingen andre målte parametre (HR, LAC, GLU, arterielt O2-partialtryk, arterielt kuldioxidpartialtryk og arteriel iltmætning) blev imidlertid ændret signifikant.
Pritchard-Peschek et al. rapporterede en signifikant forbedring af en TT-cykelpræstation efter PSE hos seks trænede mandlige cykelryttere og triatleter. Som tidligere nævnt rapporterede denne undersøgelse om øgede GLU-niveauer efter træning efter PSE-behandling. Der blev ikke fundet nogen signifikant PSE-effekt på LAC, blodets pH-værdi, substratoxidation, RPE eller HR. PSE øgede signifikant plasmakoncentrationerne af noradrenalin, et forventet resultat for et lægemiddel, der har indirekte agonistisk aktivitet på hjertets β-receptorer og perifere α1-receptorer gennem frigivelse af noradrenalin fra den cytoplasmatiske pulje . Men gyldigheden af eventuelle ergogene virkninger af denne øgede β-receptoraktivitet undermineres af de to efterfølgende lignende undersøgelser fra denne gruppe, som anvendte større stikprøvestørrelser (n = 10) og ikke viste nogen præstationsfordel på trods af en stigning i plasma-norepinephrin .
Lidt tilgængelige lægemidler, der anvendes som decongestanter, som ikke er forbudt af WADA, såsom phenylephrin, virker direkte på perifere α-receptorer og har begrænset evne til at krydse blod-hjernebarrieren og/eller virke som et centralt stimulerende middel . PSE er mere lipidopløselig og er derfor mere tilgængelig for centralnervesystemet. Det kan derfor i princippet virke som både perifere og centrale stimulanser. De biokemiske, fysiologiske og psykologiske data i vores systematiske gennemgang og metaanalyse giver imidlertid ikke en konsistent forklaring, der kan understøtte en mulig ergogen mekanisme. Pulsen steg, men i de fleste undersøgelser var der dog ikke nogen ledsagende præstationsfordel; i nogle undersøgelser, der viste en præstationsfordel, var der faktisk ingen signifikante ændringer i pulsen. Nogle få undersøgelser viser ændringer i plasmametabolitterne (GLU/LAC), som kunne tyde på forbedret substrat- eller iltudnyttelse. Andre undersøgelser viser imidlertid ingen ændringer i metabolitterne, selv når der er en præstationsfordel. I modsætning til andre af WADA’s forbudte stimulanser som f.eks. amfetamin er opfattelsen af anstrengelse (RPE) fuldstændig uændret ved PSE i lave eller høje doser, uanset om der er en præstationsfordel.
Rationale for WADA’s optagelse af pseudoefedrin som et forbudt dopingstof
WADA’s liste over forbudte stoffer kan omfatte ethvert stof, der opfylder to af følgende tre kriterier: (i) det har potentiale til at øge eller forbedre sportspræstationer; (ii) det udgør en faktisk eller potentiel sundhedsrisiko for atleten; (iii) det er i strid med sportens ånd. PSE opfyldte tilsyneladende disse kriterier og blev forbudt indtil 2004, opfyldte dem ikke mellem 2004 og 2010 (da det blev fjernet fra listen over forbudte stoffer) og opfyldte dem igen efter 2010 (da det igen blev opført på listen over forbudte stoffer). I øjeblikket er PSE kun forbudt i konkurrence. Der er tale om en dopingforseelse, hvis en atlet har en PSE-koncentration i urinen på over 150 μg/ml. Selv i betragtning af den biologiske variabilitet ved enkeltpunktsmålinger er dette niveau højt nok til, at det ikke burde være muligt at få en positiv urinprøve, hvis en atlet afbryder en terapeutisk dosis PSE mere end 24 timer før konkurrencen. Det er imidlertid muligt, om end ikke garanteret, at overskride disse niveauer inden for 24 timer efter indtagelse af PSE i normal terapeutisk dosis , og det er umuligt ikke at overskride dem, når man får en supraterapeutisk dosis.
WADA har overvåget brugen af PSE i dopingprøver, da det ikke var forbudt fra 2004 til 2009. WADA’s argumenter for at genindføre PSE-forbuddet i 2010 blev fremført i en spørgeskemaerklæring, der blev offentliggjort som en del af listen over forbudte stoffer for 2010 :
“Resultaterne af overvågningsprogrammet i de seneste fem år har vist en vedvarende stigning i prøver, der indeholder pseudoephedrin. Programmet viste et klart misbrug af dette stof med høje koncentrationer i en række sportsgrene og regioner. Desuden viser den tilgængelige litteratur videnskabelige beviser for de præstationsfremmende virkninger af pseudoephedrin ud over visse doser.”
En vis stigning i brugen af PSE kunne forventes, når forbuddet blev ophævet, da det bedste stof til behandling af nasal afkongestion i konkurrencer nu var frit tilgængeligt for atleterne uden trussel om sanktioner. Formentlig talte den geografiske og sportsspecifikke karakter af stigningen imod denne mere godartede fortolkning. En yderligere bekymring, som ikke specifikt er nævnt af WADA, men som nogle antidopingforskere har givet udtryk for, er, at en af PSE’s mindre metabolitter, norpseudoephedrin (cathin), var på listen over forbudte stoffer i denne periode. Idrætsudøvere kunne derfor hævde, at et fejlslagent cathin-dopingresultat var en følge af indtagelse af det nu tilladte PSE. Brugen af PSE ville derfor dække over misbrug af cathin.
Vores systematiske gennemgang sætter imidlertid spørgsmålstegn ved WADA’s udtalelse om, at “den tilgængelige litteratur viser videnskabelige beviser for de præstationsfremmende virkninger af pseudoephedrin ud over visse doser”. En forskningsartikel skulle være blevet offentliggjort mellem 2004 og 2009 for at kunne danne grundlag for denne ændring af politikken. I denne periode afslørede vores søgning tre undersøgelser, der ikke rapporterede om nogen effekt på præstationsevnen, og kun en enkelt, der var af den modsatte opfattelse. Denne undersøgelse blev offentliggjort i 2006 og er det eneste dokument, som WADA citerer i perioden 2004-2009, der viser en præstationsfordel som begrundelse for deres beslutning . Den viste en præstationsfordel baseret på kun seks britiske college-løbere på 1500 m, hvoraf den hurtigste løb over 4:15 min på distancen. IAAF’s (International Association of Athletics Federations) kvalifikationsstandard for denne disciplin ved de olympiske lege i 2016 var 3:36 min, hvilket gør denne gruppe langt fra elite. Da PSE ikke er forbudt uden for konkurrence, ville en WADA-godkendt undersøgelse hos eliteatleter være gavnlig for at understøtte den nuværende politik.
I betragtning af vanskeligheden ved at foretage målinger hos eliteatleter er det muligt, at WADA behandler eliteatleters systematiske misbrug af et lægemiddel som delvis bevis for dets virkning hos denne faggruppe. Brugen af en højere dosis af et lægemiddel end nødvendigt (eller endog brugen overhovedet af et lægemiddel, hvor der ikke er noget klinisk behov) anses også for at være i strid med “sportens ånd”. En lignende begrundelse blev formentlig anvendt ved det mere berygtede forbud i 2016 mod hjertemedicinen meldonium, da den ekstremt udbredte brug af den blandt østeuropæiske atleter blev kendt, på trods af det ringe evidensgrundlag for dens præstationsfremmende virkning. I forbindelse med PSE er der den yderligere bekymring, at i nogle lande er atleterne for at få adgang til de højere doser nødt til at omgå de statslige bestemmelser, der er udformet til at bekæmpe produktionen af ulovlige rekreative stoffer, for at få adgang til de højere doser.
Skriv et svar