Effekten af alkoholforbrug på den cirkadiske kontrol af menneskets kropstemperatur er tidsafhængig

Alkohol er det mest almindelige psykoaktive stof i de vestlige lande og fører til somatiske, psykiske og sociale forstyrrelser. Det kronobiologiske aspekt af alkoholrelaterede sygdomme er ikke blevet undersøgt; men hvis alkohol ændrer de biologiske rytmer, kan nogle komplikationer som f.eks. søvn- eller depressionsforstyrrelser, der ofte er forbundet med alkohol og som også vides at have en stærk kronobiologisk determinant, delvis forklares ved en kronobiologisk tilgang. Den cirkadiske temperaturrytme er et af de vigtigste indekser for 24-timers synkronisering og er afgørende for menneskers tilpasning til deres omgivelser. Kun få kontrollerede undersøgelser omhandler virkningen af alkohol på kroppens kernetemperatur (12-14), og de undersøger enkeltdoser af ethanol. Ingen offentliggjorte undersøgelser rapporterer om virkningerne af en 24-timers forbrugsperiode af den type, som man finder hos tunge drikkere. Der opstår to store problemer ved gennemførelsen af en sådan undersøgelse. For det første er det vanskeligt at overvåge temperaturen hos alkoholikere i løbet af sygdomsforløbet på grund af deres dårlige compliance. For det andet er det ikke etisk acceptabelt at give alkoholiske drikkevarer til abstinente patienter. Vi gennemførte derfor et forsøg baseret på en 26-timers alkoholindtagsperiode med raske frivillige personer. Den samlede dosis nåede op på den mængde, som alkoholiserede patienter normalt indtager, dvs. 256 g/dag (svarende til ca. 2,5 l vin ved 12° procent, 700 ml whisky ved 40° procent eller 6 l øl ved 4,5° procent), som blev givet med regelmæssige intervaller i løbet af forsøget. Rektaltemperaturen blev overvåget under hele forsøget for at studere den cirkadiske temperaturcyklus under alkoholindtagelse sammenlignet med den under en kontrolsession.

Personer.

Nej sunde mænd (tabel 1) i alderen 21 til 30 år (23,3 ± 2,9 år) blev inkluderet efter indhentning af deres informerede skriftlige samtykke. Livsstil, fysisk helbred og klinisk status blev vurderet ved rutinemæssige kliniske og laboratorieundersøgelser for at afgøre, om de kunne deltage i undersøgelsen. Alle forsøgspersoner blev synkroniseret med døgnaktivitet og natlig hvile. Forsøgspersonerne havde ingen fysiske abnormiteter på undersøgelsestidspunktet. Kropsmasseindekset lå mellem 20 og 25. Ingen forsøgspersoner havde en nuværende eller tidligere diagnose af alkohol-, tobaks- eller andet stofmisbrug eller afhængighed. De tog ingen medicin, arbejdede ikke i skiftende vagter, tog ingen transmeridionale flyvninger og havde ingen infektion eller sygdom i mindst 1 måned før sessionen. Ingen forsøgspersoner havde en nuværende eller tidligere depressiv lidelse eller psykose. Alle scorer på Montgomery og Asbergs (10) skala til vurdering af depression var lavere end 18, hvilket udelukkede enhver nuværende depressiv lidelse. Ingen forsøgsperson havde en aktuel diagnose af forsinket eller avanceret fase eller hypernyktohemert syndrom. Horne og Ostbergs (7) score varierede fra 39 til 59 (gennemsnit 49,5 ± 6,8), et kriterium, der udelukkede dem, der var “definitivt morgen-” eller “definitivt aften”-typer. Rutinemæssige blodtællinger og blodkemi var i normalområdet, og HIV- og hepatitis B- og C-test var negative.

Eksperimentel protokol.

Den etiske komité i Lille, Frankrig, godkendte undersøgelsen. Den cirkadiske rytme af kroppens kernetemperatur blev undersøgt hos ni raske mandlige frivillige i en enkeltblind, randomiseret, crossover-undersøgelse, hvor man sammenlignede en 26-timers alkoholsession og en 26-timers placebosession. I alkoholsessionen (tabel 2) blev der indgivet 256 g ethanol mellem kl. 10.00 den første dag og kl. 12.00 den anden dag for at opnå alkoholkoncentrationer i blodet på mellem 0,5 og 0,7 g/l i hele sessionen. For at opnå en signifikant blodalkoholkoncentration (BAC) i begyndelsen af dataindsamlingen (1200) blev 20 g ethanol administreret oralt kl. 1000, 1100 og 1200; derefter blev 10 g/h administreret fra 1300 til 2100 og fra 0700 til 1100 på den anden dag. Den indgivne alkohol blev blandet med frugtsaft. I placebosessionen blev der kun indgivet frugtsaft. For at give forsøgspersonerne mulighed for at sove og samtidig opretholde en tilstrækkelig alkoholkoncentration blev der i løbet af natten (mellem 22.00 og 06.00) i alkoholsessionen givet 7 g/h alkohol (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Frankrig) i saltvandsopløsning intravenøst, mens der i kontrolsessionen kun blev givet saltvandsopløsning. En rektal sonde (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) til registrering af kernetemperaturen blev indsat kl. 1200 og blev efterladt på plads i hele overvågningsperioden. Rektaltemperaturen blev registreret hvert 20. minut i hele den 26 timer lange forsøgsperiode. Alle sessioner fandt sted mellem november og april. For hver forsøgsperson var de to sessioner adskilt med 2 til 5 uger. Forsøgspersonerne blev indlagt på det kliniske undersøgelsescenter kl. 0800. Under observationen fra 1000 på den første dag til 1500 på den anden dag lå forsøgspersonerne i sengen, læste og så fjernsyn; de spiste standardiserede måltider kl. 0800, 1200 og 1900 på den første dag og kl. 0800 og 1200 på den anden dag. De gik kl. 15.00. Lyset var slukket mellem kl. 2200 og 0600. Den omgivende temperatur varierede fra 20 til 22 °C under sessionen. Der blev udtaget blodprøver hver 6. time (kl. 1200, 1800, 2400, 0600 og 1200) med henblik på bestemmelse af alkoholpromillen i blodet. Da blodprøverne blev udtaget kl. 2400, var rummet oplyst af lys med en gennemsnitlig intensitet på 50 lx.

Statistisk analyse.

Alle statistiske analyser blev udført med SAS-software (SAS Institute, Cary, NC). Statistisk signifikante forskelle mellem alkohol- og kontrolsessionerne blev bestemt med tovejs-, gentagne foranstaltninger ANOVA. En generel lineær blandet model for gentagne data (9) blev anvendt til at vurdere variationer i temperaturen over tid og gruppe. Derefter blev statistiske sammenligninger for hvert punkt i det cirkadiske temperaturmønster udført med den parrede Wilcoxons rangsummetest.

RESULTATER

Figur 1 viser typiske temperaturmønstre hos de frivillige. Figur2 rapporterer temperaturmønstrene for gruppen under kontrol- og alkoholsessionerne, og Fig.3 rapporterer BAC’erne på fem punkter i løbet af dagen, svarende til den eksperimentelle protokol. Interaktion (ANOVA) mellem tidsfaktoren og gruppefaktoren var signifikant (P < 0,0001). Hvert tidspunkt i temperaturmønsteret under alkoholsessionen blev sammenlignet med det tilsvarende punkt i kontrolsessionen ved hjælp af parret Wilcoxons rangsummetest. Denne sammenligning viste, at temperaturen under alkoholsessionen var signifikant højere om natten (P-værdi fra 0,046 til 0,007 fra 0300 til 0820) og signifikant lavere i dagtimerne, i begyndelsen af forsøget (P-værdi fra 0,047 til 0,007 fra 1240 til 1400). Før, mellem og efter disse timer var temperaturen ikke signifikant forskellig. Den gennemsnitlige laveste temperatur var 0,36 °C højere i alkoholsessionen (middelværdi 36,48 ± 0,18 °C) end i kontrolsessionen (middelværdi 36,12 ± 0,17 °C). Den højeste temperatur i alkoholsessionen var 37,03 ± 0,22 °C sammenlignet med 37,07 ± 0,12 °C i kontrolsessionen. Reduktionen i amplituden af den cirkadiske temperaturrytme mellem de to sessioner (43 %) skyldes således det højere lavpunkt under alkoholsessionen i forhold til kontrolsessionen. Syv ud af ni frivillige oplevede en hypertermisk effekt om natten.

DISCUSSION

Kontrollerede undersøgelser af mennesker og andre dyr, der har beskæftiget sig med alkohols virkning på kroppens kernetemperatur, fokuserede på virkningen af en enkelt dosis ethanol og betragtede den i et par timer efter indgivelsen. Disse undersøgelser konkluderede alle, at alkohol har en hypotermisk virkning. Hos mennesker fandt Reinberg et al. (13), at den cirkadiske 24-timers middelværdi af den orale temperatur faldt, når en enkeltdosis på 0,67 g/kg blev administreret kl. 0700, men at den samme enkeltdosis ikke påvirkedes af den samme enkeltdosis, når den blev administreret kl. 1100, 1900 eller 2300. O’Boyle et al. (12) registrerede oral temperatur i 3 timer efter indtagelse af 0,8 ml/kg alkohol enten kl. 0800 eller kl. 1600. De observerede et alkoholinduceret fald i den orale kropstemperatur i løbet af 0800-sessionen og ingen effekt i løbet af 1600-sessionen. Yap et al. (14) fandt en hypotermisk virkning i løbet af de 2 timer efter indgivelse af 0,75 g/kg alkohol kl. 0900, 1500, 2100 og 0300. Rapporter om gnavere angiver, at alkoholadministration sænker kropstemperaturen (2), og det er blevet antaget, at ethanol inducerer en nedadgående forskydning af setpunktet for temperaturkontrol (1, 5). En anden foreslået mekanisme er, at alkohol undertrykker termoregulering (11).

Vores undersøgelse af virkningerne af alkohol på kroppens kernetemperatur er, så vidt vides, den første cirkadiske undersøgelse, der er udført. Den anvender en standardiseret og vedvarende administration for at opnå eksperimentelle betingelser, der ligger tæt på dem, som alkoholiske patienter oplever. Såkaldte maskeringseffekter, der vides at påvirke temperaturen (6), er blevet kontrolleret under hele forsøget. De frivillige lå i sengen, den omgivende temperatur blev opretholdt fra 20 til 22 °C, måltiderne blev standardiseret, og lyset blev kontrolleret om natten. Alle disse parametre var ens i begge sessioner. Vi fandt, at alkoholforbrug førte til et fald i kroppens kernetemperatur i begyndelsen af forsøget, i dagtimerne (mellem 1240 og 1400), et resultat, der stemmer overens med den standard hypotermiske effekt af alkohol, der er rapporteret i litteraturen, som beskrevet ovenfor. Det vigtigste resultat af vores undersøgelse er imidlertid, at alkoholforbrug øgede den natlige kropstemperatur om natten. I denne undersøgelse viser vi klart, at alkoholforbruget havde en dramatisk indvirkning på den cirkadiske kropstemperatur ved at fremkalde en natlig stigning (gennemsnitlig stigning på 0,36 °C); dette resulterede i et fald på ∼43 % i amplituden af den cirkadiske temperaturrytme. Vores data, der er opnået på cirkadisk basis, tyder stærkt på, at virkningen af alkohol på kroppens kernetemperatur er tidsafhængig og i sidste ende reducerer rytmens amplitude. En anden forklaring bør overvejes i lyset af Gallaher og Egners (4) rapport om gnavere. De undersøgte temperaturvirkningerne af ethanolinjektion kl. 0900 (i hvileperioden) i doser fra 2 til 6 g/kg. De observerede en hypotermisk effekt, men også en rebound-hypertermi i de efterfølgende hvileperioder, som varede i flere dage. De antog, at der var tale om et mildt abstinenssyndrom eller alternativt en forstyrrelse af den normale cirkadiske temperaturrytme. Da alkoholniveauet i blodet var lavere om natten end om dagen i vores forsøg, kan man ikke udelukke et sympatisk rebound i forbindelse med abstinenser. Der er dog behov for yderligere eksperimenter for at bekræfte denne hypotese. På trods af den manglende bekræftelse finder vi ikke desto mindre den tidsafhængige hypotese mere plausibel, fordi hypertermi i forbindelse med abstinenser generelt observeres efter lange perioder med alkoholisme, og fordi vores forsøgspersoner ikke var alkoholikere.

Perspektiver

Vores data tyder stærkt på, at alkohol har en hypertermisk virkning om natten hos mennesker. Dette kan have alvorlige konsekvenser, især for humør og søvn. Talrige undersøgelser har rapporteret, at den cirkadiske temperaturamplitude falder ved humørforstyrrelser (3), og at søvn er stærkt forbundet med temperaturrytmen (8). Det dramatiske fald i amplituden af den cirkadiske temperaturrytme, som vi observerede, kan i det mindste delvist forklare nogle af de kliniske tegn, der er observeret hos alkoholiske patienter, herunder søvn- og humørforstyrrelser. Vores data tyder på, at alkoholforbrug forværrer tendensen til udfladning af den cirkadiske temperaturkurve og følgelig intensiverer søvn- og humørforstyrrelser. Ligeledes tyder vi på, at de patofysiologiske tilstande, herunder humør- og søvnforstyrrelser, jetlag, skifteholdsarbejde og aldring, som er kendt for at resultere i en ændring af temperaturen, forværres af alkoholforbrug. Der er behov for yderligere data om alkoholiserede patienter for at verificere disse hypoteser.

FOOTNOTES

• Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire of Lille og Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Adresse for anmodninger om genoptryk og anden korrespondance:

• T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, Frankrig (E-mail:fr).

• Udgifterne til udgivelse af denne artikel blev delvis dækket ved betaling af sideafgifter. Artiklen skal derfor hermed markeres som “reklame” i overensstemmelse med 18 U.S.C. Section 1734 udelukkende for at angive dette forhold.