Duration af hjertesvigt og effekt af defibrillatorimplantation hos patienter med ikke-ishæmisk systolisk hjertesvigt

Introduktion

Trods fremskridt inden for diagnose og behandling har patienter med hjertesvigt (HF) en øget dødelighed.1 Størstedelen af dødsfaldene skyldes progressivt pumpesvigt eller maligne arytmier.2 Varigheden af HF er en risikofaktor for dødelighed af alle årsager, kardiovaskulær dødelighed og hospitalsindlæggelse.3,4 Hvorvidt dødsformerne ændrer sig over tid, er ikke velbeskrevet. På den ene side kan patienter med lang varighed af HF lide af progressiv myokardiefibrose og generering af arytmiske substrater over tid; på den anden side kan patienter, der har levet med HF i lang tid uden maligne arytmier, have en relativt lavere risiko for at dø pludseligt.5 Derfor kan varigheden af HF påvirke risikoen og dødsformen, og langtidsoverlevende med kronisk HF kan repræsentere en lavrisikofænotype for fatale ventrikulære arytmier.

Da risikoen for pludselig hjertedød (SCD) kan ændre sig med varigheden af HF, kan virkningen af implantation af en implantabel cardioverter-defibrillator (ICD) også være forskellig mellem patienter, der har haft HF i mange år, og patienter, der netop er blevet optitreret i optimal medicinsk behandling. Denne undersøgelse omhandler, hvordan varigheden af HF er forbundet med risikoen for død af alle årsager og SCD hos patienter med ikke-ischæmisk systolisk hjertesvigt, og om virkningen af ICD-implantation er relateret til varigheden af HF.

Metoder

Studieopbygning og patienter

Den DANISH-undersøgelse (Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality) var en randomiseret multicenterundersøgelse, der undersøgte ICD-implantationens rolle hos patienter med ikke-ischæmisk systolisk HF. Inklusionskriterier var venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≤35 % og forhøjede niveauer (>200 pg/mL) af N-terminalt pro-brain nauretisk peptid (NT proBNP). Udelukkelse af en iskæmisk oprindelse af HF blev foretaget ved koronarangiografi (96 % af patienterne), computertomografi-angiografi eller nuklear myokardieperfusionsafbildning. Patienterne blev randomiseret til ICD eller kontrol. Design og hovedresultater er tidligere offentliggjort.6,7

Follow-up og slutpunkter

Durationen af HF blev baseret på patientinterviews og gennemgået af lægen, der inkluderede patienterne i forsøget ved randomiseringen, og udtrykt i måneder. For at en patient kunne inkluderes i DANISH, var der ingen krævet minimumsvarighed af HF, men patienterne skulle optitreres i optimal medicinsk behandling.

Det primære endepunkt var død af enhver årsag, og det sekundære endepunkt var SCD. Alle endepunkter blev bedømt i henhold til tidligere rapporterede kriterier af en klinisk endepunktskomité.7 SCD blev defineret som død, der indtraf uventet hos en tidligere stabil patient, død, der indtraf inden for en time efter symptomdebut eller forværring af symptomer, eller uvidende død, hvor patienterne sidst blev set i live <72 timer før døden uden tegn på livstruende sygdom eller symptomer, og når omstændighederne tydede på pludselig død (f.eks. når en patient blev fundet i sin seng). Alle ikke-hjertedødsfald og alle hjertedødsfald, der ikke var forårsaget af SCD, blev kategoriseret sammen som ikke-sudden deaths.

Follow-up data for alle resultater var tilgængelige indtil slutningen af opfølgningen 30. juni 2016, og patienter uden en hændelse blev retcensureret her.

Statistik

Patienterne blev inddelt i varighed af HF-kvartiler ved baseline (Q1, ≤8 måneder; Q2, 9≤18 måneder; Q3, 19≤65 måneder; Q4, ≥66 måneder). Baselinekarakteristika for grupperne blev sammenlignet med test for trend for kategoriske variabler og Spearman-test for kontinuerlige variabler. Resultater blev analyseret ved hjælp af time-to-event-metoder. Alle analyser blev udført i intention-to-treat-populationen. Q1-data tjener som reference i alle analyser, medmindre andet er angivet. Kumulative incidenskurver blev beregnet for dødelighed af alle årsager og for SCD og ikke-sudden død ved hjælp af Kaplan-Meier-analyser, hvor der blev taget hensyn til konkurrerende risici. For at illustrere risikoen for SCD og ikke-pludselig død uden behandlingseffekt fra ICD-implantation præsenteres disse kumulative incidenskurver for populationen i kontrolgruppen. Forskelle i fordelingen af dødsform mellem grupper med varighed af HF blev vurderet ved hjælp af hyppighedstabeller og χ2-test. De annualiserede incidensrater blev estimeret ved Poisson-regression og blev udtrykt som hændelser pr. 100 patientår. I en Cox-regressionsmodel testede vi interaktionen mellem varighed af HF, både som en kontinuerlig variabel og som en kategorisk variabel grupperet i henhold til varighed af HF-kvartiler, og behandlingsstrategi, både med og uden kontrol for kendte risikofaktorer. Cox-regressionsmodellen blev anvendt på den log2-transformerede variabel for varighed af HF. Alle multivariable modeller blev justeret for alder, køn, ICD, kardiel resynkroniseringsterapi (CRT), New York Heart Association-klasse, venstre ventrikulær ejektionsfraktion, kropsmasseindeks, estimeret glomerulær filtrationshastighed, permanent atrieflimren, hypertension, diabetes mellitus, årsag til HF, NT-proBNP og QRS-duration. Ikke-lineære variabler (varighed af HF og NT-proBNP) blev log2-transformeret. Hele opfølgningsperioden blev anvendt i Cox-regressionsanalysen. Antagelserne om proportionelle risici blev testet med Schoenfeld-residualer for alle modeller, og der blev ikke fundet nogen overtrædelser. Akaike-kriteriet blev anvendt til at finde den mest sparsomme model til at beskrive forholdet mellem varighed af HF og død. Om patienterne blev opdelt i tertiler, kvartiler eller kvintiler havde ingen væsentlig indflydelse på resultaterne af analyserne baseret på varigheden af HF opdelt i kategorier. Dobbeltsidede værdier på P<0,05 blev betragtet som statistisk signifikante. Alle analyser blev udført med SAS-software version 9.4 (SAS Institute) og R-software version 3.3.1 (R Project for Statistical Computing).

Data vil ikke blive stillet til rådighed for andre forskere med henblik på at reproducere resultaterne eller replikere proceduren på grund af begrænsninger i forbindelse med forskning på mennesker. Analysemetoder vil blive stillet til rådighed på anmodning.

Etik

Undersøget blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. Patienterne blev kun indskrevet efter at have givet informeret samtykke. Undersøgelsen blev godkendt af den regionale videnskabelige etiske komité for hovedstadsregionen (H-D-2007-0101) og af Datatilsynet.

Resultater

I DANISH blev 1116 patienter randomiseret til ICD (556 patienter) eller kontrol (560 patienter). Oplysninger om varighed af HF var tilgængelige for alle patienter. Medianvarigheden af HF var 18 måneder (varierede fra 1 til 360 måneder). Baselinekarakteristika i henhold til varigheden af HF-kvartiler er præsenteret i tabel 1. Patienter med den længste varighed af HF var ældre, oftere mænd og i en højere New York Heart Association-klasse. Årsagen til HF og prævalensen af komorbiditeter (hypertension, atrieflimren, diabetes mellitus, fedme og nedsat nyrefunktion) var forskellige. Median QRS-durationen var højest hos patienter med den længste varighed af HF, og det samme gjaldt hyppigheden af CRT-implantation. I alt 721 patienter havde tidligere været indlagt på hospitalet på grund af HF, med 188 patienter (65 %), 172 patienter (63 %), 164 patienter (60 %) og 197 patienter (71 %) i henholdsvis Q1 til Q4, P for trend 0,08.

I løbet af en medianopfølgning på 67,6 måneder døde 251 patienter. De kumulative incidenskurver for død af alle årsager og SCD i henhold til varigheden af HF-kvartiler er vist i figur 1A og 1B. Incidensen af død af alle årsager (P<0,0001) og SCD (P=0,0008) steg med længere varighed af HF. Den bedste og mest sparsomme model for forholdet, som vurderet ved hjælp af Akaike-informationskriteriet, var et lineært forhold mellem log-transformeret varighed af HF og hazard ratio, (Tabel I i Data Supplement). En fordobling af HF-varigheden øgede risikoen for død af alle årsager med en HR på 1,33 (95% CI, 1,23-1,43; P<0,0001), figur 2. Endvidere viser figur 2 den relative risiko for død som en funktion af varigheden af HF under opfølgningen som en funktion af varigheden af HF på randomiseringstidspunktet. I den multivariable analyse forblev en fordobling af HF-varigheden en uafhængig prædiktor for dødsfald af alle årsager HR på 1,27 (95% CI, 1,17-1,38; P<0,001). Risikoen for SCD steg også med længere varighed af HF. En fordobling af HF-varigheden øgede risikoen for SCD med en HR på 1,36 (95 % CI, 1,18-1,56; P<0,0001), og dette forblev signifikant i den justerede model HR på 1,29 (95 % CI, 1,11-1,50; P=0,0007), som præsenteres i tabel 2. Detaljer om fuld modeltilpasning er vist i tabel II i Datasupplementet.

Den virkning, som varigheden af HF har på dødeligheden, blev også analyseret i en kortere opfølgningstid. Efter 1 år øgede en fordobling af HF-varigheden risikoen for død af alle årsager med en HR på 1,29 (95% CI, 1,20-1,39; P<0,0001) og forblev en uafhængig prædiktor for dødelighed af alle årsager i den multivariate analyse HR, 1,22 (95% CI, 1,13-1,32; P<0,001). Risikoen for SCD steg også med længere varighed af HF efter 1 år. En fordobling af HF-varigheden øgede risikoen for SCD med en HR på 1,32 (95 % CI, 1,15-1,52; P<0,0001), og dette forblev signifikant i den justerede model HR, 1,26 (95 % CI, 1,08-1,46; P=0,003); data er præsenteret i tabel IV og V i Data Supplement.

Duration af HF forblev en signifikant prædiktor for både dødelighed af alle årsager og SCD, hvis vi kun analyserede virkningen i den yngre del af populationen (patienter yngre end 70 år). Fordobling af HF var en uafhængig prædiktor i den multivariate analyse for både HR for dødelighed af alle årsager, 1,25 (95% CI, 1,13-1,38; P<0,001) og for SCD HR, 1,36 (95% CI, 1,14-1,62; P=0,0007). Yderligere oplysninger findes i tabel V og VI i Data Supplement.

Fordelingen af dødsform (SCD versus ikke-sudden død) ændrede sig ikke med stigende varighed af HF for den samlede population (P=0,91), for patienter, der randomiseres til kontrol (P=0,35) eller for patienter, der randomiseres til ICD (P=0,34). I den samlede population tegnede SCD sig for 28 % af dødsfaldene, med henholdsvis 26 %, 29 %, 26 % og 30 % i Q1 til Q4, illustreret i figur 3. De kumulative incidenskurver for SCD og ikke-sudden død for patienter i kontrolgruppen i henhold til varigheden af HF-kvartiler er vist i Figur 4A til 4D. Hos patienter randomiseret til kontrol var incidensraten for SCD 1,12 hændelser pr. 100 patientår (95 % CI, 0,56-2,23) i Q1, 1,24 (95 % CI, 0,65-2,39) i Q2, og 1,39 (95 % CI, 0,73-2,68) i Q3 og 3,66 (95 % CI, 2,36-5,68) i Q4. For ikke-pludselig død var den 3,23 hændelser pr. 100 patientår (95 % CI, 2,61-4,00) i 1. kvartal, 1,40 (95 % CI, 0,75-2,60) i 2. kvartal, 2,48 (95 % CI, 1,56-3,94) i 3. kvartal og 5,31 (95 % CI, 3,69-7,64) i 4. kvartal. De tilsvarende kumulative satser for SCD og ikke-sudden død for alle patienter og patienter, der er randomiseret til ICD, er præsenteret i figur IA til ID og IIA til IID i Data Supplement. Figur 5A til 5D præsenterer de kumulative incidenskurver for SCD og ikke-pludselig død og randomiseringsarm i kvartilerne.

Der var ingen interaktion mellem varighed af HF og effekten af ICD på dødelighed af alle årsager, uanset om varighed af HF blev behandlet som en kontinuerlig variabel (P=0,59) eller som en kategorisk variabel (Q1-Q4) (P=0,66). ICD reducerede ikke statistisk signifikant risikoen for dødelighed af alle årsager i nogen af kvarttilerne for varighed af HF, Q1: HR, 0,98 (95 % CI, 0,51-1,91; P=0,96); Q2: HR, 0,58 (95 % CI, 0,31-1,10; P=0,10); Q3: HR, 1,08 (0,69-1,68; P=0,74); Q4: HR, 0,71 (95 % CI, 0,47-1,05; P=0,09). Der var heller ingen interaktion mellem varighed af HF og effekten af ICD på SCD, uanset om varighed af HF blev behandlet som en kontinuerlig variabel (P=0,87) eller som en kategorisk variabel (Q1-Q4; P=0,62).

Alle statistisk signifikante resultater bestod, hvis varighed af HF ikke blev log-transformeret, præsenteret i Tabel I i Data Supplement. Resultaterne var konsistente, når vi opdelte patienterne efter varighed af HF-tertiler, illustreret i Figur IIIA og IIIB i Data Supplement.

Diskussion

Denne undersøgelse viste, at med længere varighed af HF steg risikoen for både dødelighed af alle årsager og SCD, og at andelen af dødsfald forårsaget af SCD forblev den samme. Virkningen af ICD på dødeligheden af alle årsager ændrede sig ikke afhængigt af HF-varigheden. Da andelen af dødsfald forårsaget af SCD forblev uændret med længere varighed af HF, synes der ikke at være nogen reduktion i hverken den relative eller absolutte risiko for arytmisk død forbundet med allerede at have overlevet længe med HF. Da den relative risiko for SCD forblev den samme med længere varighed, og effekten af ICD-implantation kun kan reducere dødeligheden af alle årsager ved at reducere SCD, blev effekten af ICD-implantation ikke ændret af varigheden af HF.

Patienter med længere varighed af HF adskilte sig betydeligt fra patienter med kortere varighed af HF og præsenterede sig dårligere i de fleste baselineparametre, hvilket stemmer overens med tidligere resultater.3 Alder er en af de stærkeste prædiktorer for dødelighed af alle årsager, men på trods af at højere alder var forbundet med øget varighed af HF, forblev varighed af HF en signifikant prædiktor for død, når der blev justeret for alder og flere andre kendte risikofaktorer, eller når den kun blev analyseret hos de yngre patienter. Fordelingen af dødsform ændrer sig med alderen og også fordelen ved en ICD.8,9 På trods af aldersforskellene mellem grupperne resulterede dette dog ikke i en forskellig risiko for SCD i HF-kvarttilerne.

I kliniske forsøg med patienter med kronisk HF rapporteres varigheden af HF sjældent, og patienterne inkluderes ofte uanset varigheden af HF. Effekten af specifikke behandlinger kan imidlertid variere afhængigt af varigheden af HF. Som et eksempel er længere varighed af HF forbundet med dårligere resultater efter mekanisk cirkulationsstøtte og CRT-behandling.4,10 I vores undersøgelse var andelen af patienter, der modtog CRT, forskellig i kvartilerne og steg med længere varighed af HF. CRT har vist sig at reducere dødeligheden af alle årsager, men også SCD hos patienter med HF.11,12 Da patienterne ikke blev randomiseret til CRT, er det usikkert, om andelen af SCD blev påvirket.

I vores undersøgelse ændrede effekten af ICD-implantation sig ikke med længere varighed af HF; effekten af ICD var neutral i den samlede kohorte og i alle undergrupper med forskellig varighed af HF.10 I undergrupper med påvist effekt af ICD-implantation, såsom yngre patienter med ikke-ischæmisk systolisk HF, er implantation af en ICD således fortsat relevant, uanset varigheden af HF.

Patienter med en højere byrde af komorbiditet har mindre gavn af ICD-implantation, og en højere andel har aldrig anvendt enheden.13,14 Der er udviklet flere prognostiske risikoscorer til at forudsige estimater for dødelighed af alle årsager hos patienter med kronisk HF. Kun 2 af de større velvaliderede modeller omfatter varighed af HF (CHARM og MAGGIC).15,16 Vores data tyder på, at varighed af HF er en væsentlig prædiktor for dødelighed af alle årsager og giver yderligere oplysninger ud over biologisk alder. Men da andelen af dødsform ikke ændrede sig, kan varigheden af HF ikke bruges til at stratificere for dødstype og terapi relateret til den forventede dødsform.

Begrænsninger

Dette er en post hoc-analyse, og randomiseringen til ICD eller kontrol blev ikke stratificeret efter varighed af HF. Der er et element af selektionsbias, da patienterne skulle være i live og ses af en kardiolog for at blive inkluderet i forsøget. Vi besluttede at log-transformere varigheden af HF til Cox-regressionerne, inden analyserne blev foretaget, fordi vi anså det for biologisk korrekt. Resultaterne vedrørende den prognostiske virkning af varigheden af HF og forholdet til virkningen af ICD-implantation var ikke signifikant forskellige, hvis vi anvendte den ikke-log-transformerede varighed af HF, eller hvis vi kategoriserede varigheden af HF forskelligt. Vores data omfatter ikke de novo- eller meget nyligt diagnosticerede patienter med ikke-iskæmisk systolisk HF, fordi patienterne skulle være i stabil optimal medicinsk HF-behandling for at blive inkluderet i DANISH-forsøget. Varigheden af HF blev registreret på randomiseringstidspunktet af investigatorerne, men der var ingen formel metode til bestemmelse af varigheden af HF beskrevet i protokollen. Både dødelighed af alle årsager og SCD-hændelsesrater var lavere end forventet, og dette kan begrænse anvendeligheden til en HF-population med en højere dødelighedsrisiko.

Konklusioner

Duration af HF øgede signifikant risikoen for død af alle årsager og SCD uafhængigt af kendte kardiovaskulære risikofaktorer. Fordelingen af dødsform ændrede sig ikke efter længere varighed, og andelen af SCD forblev ens over tid. Der var ingen forskel i effekten af ICD-implantation med længere varighed af HF.

Fodnoter