Den rene dope om kolesterol – Del V

I del I, del II, del III og del IV af denne serie har vi behandlet disse 6 begreber:

#1 – Hvad er kolesterol?

#2 – Hvad er forholdet mellem det kolesterol, vi spiser, og kolesterolet i vores krop?

#3 – Er kolesterol dårligt?

#4 – Hvordan bevæger kolesterol sig rundt i vores krop?

#5 – Hvordan måler vi kolesterol?

#6 – Hvordan forårsager kolesterol faktisk problemer?

Kort genopfriskning af de vigtigste punkter fra tidligere indlæg, hvis du har brug for det:

1. Kolesterol er “bare” endnu et fint organisk molekyle i vores krop, men med en interessant forskel: Vi spiser det, vi laver det, vi lagrer det, og vi udskiller det – alle i forskellige mængder.
2. Puljen af kolesterol i vores krop er essentiel for livet. Intet kolesterol = intet liv.
3. Kolesterol findes i 2 former – uesterificeret eller “frit” (UC) og esterificeret (CE) – og formen bestemmer, om vi kan optage det eller ej, eller lagre det eller ej (blandt andet).
4. Meget af det kolesterol, vi spiser, er i form af CE. Det optages ikke og udskilles af vores tarm (dvs. det forlader vores krop med afføringen). Grunden til, at dette sker, er, at CE ikke blot skal af-esterificeres, men at det konkurrerer om absorptionen med de langt større mængder UC, der tilføres ad galdevejen.
5. Reabsorption af det kolesterol, vi syntetiserer i vores krop (dvs. endogent produceret kolesterol), er den dominerende kilde til kolesterol i vores krop. Det vil sige, at det meste af kolesterolet i vores krop blev fremstillet af vores krop.
6. Processen med at regulere kolesterol er meget kompleks og mangefacetteret med flere lag af kontrol. Jeg har kun berørt absorptionssiden, men syntesesiden er også kompleks og stærkt reguleret. Du vil opdage, at syntese og absorption er meget indbyrdes forbundne.
7. At spise kolesterol har meget lille indflydelse på kolesterolniveauet i din krop. Dette er en kendsgerning, ikke min mening. Enhver, der fortæller dig noget andet, er i bedste fald uvidende om dette emne. I værste fald er de en bevidst charlatan. For år tilbage fjernede de canadiske retningslinjer begrænsningen af kolesterol i kosten. Resten af verden, især USA, er nødt til at følge med. For at se en vigtig reference om dette emne, se venligst her.
8. Kolesterol og triglycerider er ikke opløselige i plasma (dvs, de kan ikke opløses i vand) og siges derfor at være hydrofobiske.
9. For at blive transporteret et sted i vores krop, f.eks. fra din lever til din kranspulsåren, skal de transporteres af et særligt proteinindpakket transportfartøj kaldet et lipoprotein.
10. Når disse “skibe” kaldet lipoproteiner forlader leveren, gennemgår de en modningsproces, hvor de afgiver en stor del af deres triglycerid-“last” i form af frie fedtsyrer, og det gør dem mindre og rigere på kolesterol.
11. Særlige proteiner, apoproteiner, spiller en vigtig rolle i at flytte lipoproteiner rundt i kroppen og lette deres interaktioner med andre celler. De vigtigste af disse er apoB-klassen, der sidder på VLDL-, IDL- og LDL-partikler, og apoA-I-klassen, der for størstedelens vedkommende sidder på HDL-partikler.
12. Colesteroltransport i plasma sker i begge retninger, fra leveren og tyndtarmen mod periferien og tilbage til leveren og tyndtarmen (“tarmen”).
13. Den vigtigste funktion for de apoB-holdige partikler er at transportere energi (triglycerider) til musklerne og fosfolipider til alle celler. Deres kolesterol transporteres tilbage til leveren. De apoA-I-holdige partikler transporterer kolesterol til steroidogene væv, adipocytter (et opbevaringsorgan for kolesterolester) og i sidste ende tilbage til leveren, tarmen eller det steroidogene væv.
14. Alle lipoproteiner er en del af det menneskelige lipidtransportsystem og arbejder harmonisk sammen om at transportere lipider effektivt. Som du sikkert er begyndt at forstå, er trafikmønstret meget komplekst, og lipoproteinerne udveksler konstant deres kerne- og overfladelipider.
15. Måling af kolesterol har gennemgået en dramatisk udvikling i løbet af de sidste 70 år med teknologien i centrum for fremskridtene.
16. I øjeblikket gennemgår de fleste mennesker i USA (og verden for den sags skyld) et “standard” lipidpanel, som kun måler TC, TG og HDL-C direkte. LDL-C måles eller vurderes oftest.
17. Der findes mere avancerede kolesterolmålingstests, der direkte måler LDL-C (men ingen er standardiserede), sammen med kolesterolindholdet i andre lipoproteiner (f.eks, VLDL, IDL) eller lipoproteinsubpartikler.
18. Den hyppigst anvendte og vejledende test, der kan tælle antallet af LDL-partikler, er enten apolipoprotein B eller LDL-P NMR, som er en del af NMR LipoProfile. NMR kan også måle størrelsen af LDL- og andre lipoproteinpartikler, hvilket er værdifuldt til at forudsige insulinresistens hos medicin-naive patienter, før der konstateres ændringer i glukose- eller insulinniveauer.
19. Progressionen fra en helt normal arterie til en “tilstoppet” eller åreforkalkning følger en meget klar vej: En apoB-holdig partikel kommer forbi endotellaget og ind i det subendotheliale rum, partiklen og dens kolesterolindhold bliver tilbageholdt, immunceller ankommer, en inflammatorisk reaktion følger, der “fastgør” de apoB-holdige partikler på plads OG skaber mere plads til flere af dem.
20. Mens inflammation spiller en vigtig rolle i denne proces, er det indtrængningen i endothelet og tilbageholdelsen i endothelet, der driver processen.
21. Den mest almindelige apoB-holdige lipoprotein i denne proces er helt sikkert LDL-partiklen. Men Lp(a) og apoB-holdige lipoproteiner spiller også en rolle, især hos den insulinresistente person.
22. Hvis man ønsker at stoppe åreforkalkning, skal man sænke antallet af LDL-partikler.

Begreb nr. 7 – Betyder størrelsen af en LDL-partikel noget?

Der er få, om nogen, emner inden for lipidologi, der skaber mere forvirring og diskussion end dette. Jeg har ført op til det hele måneden, så jeg mener, at tiden er inde til at tage dette emne op med det samme. Jeg har læst mange artikler og set mange foredrag om dette emne, men det, der stjal mit hjerte, var et foredrag holdt af Jim Otvos på ADA 66th Scientific Sessions i Washington, DC. Nogle af de figurer, jeg bruger i dette indlæg, er taget direkte eller modificeret fra hans foredrag eller efterfølgende diskussioner.

I begyndelsen af denne diskussion vil jeg gerne påpege to kliniske scenarier, som man skal huske på:

1. Den mest dødelige lipoproteinsygdom er familiær hyperkolesterolemi, som jeg har diskuteret i tidligere indlæg. Sådanne patienter har alle store LDL-partikler, men de fleste af disse patienter dør i barndommen eller det tidlige voksenliv, hvis de ikke behandles med medicin til at reducere partikelantallet.
2. Omvendt har diabetespatienter og andre patienter med avanceret metabolisk syndrom små LDL-partikler, men lever ofte langt op i 50’erne og 60’erne, før de bukker under for åreforkalkningssygdomme.

Den fællesnævner er, at begge grupper af patienter i (1) og (2) har høj LDL-P. Det, jeg vil forsøge at vise jer i dag, er, at når der er justeret for partikelantal, har partikelstørrelsen ingen statistisk signifikant sammenhæng med den kardiovaskulære risiko. Men først lidt geometri.

“Mønster A” versus “Mønster B” LDL

Indførelsen af gradientgelelektroforese for ca. 30 år siden er det, der virkelig fik folk til at interessere sig for størrelsen af LDL-partikler. Der er ingen mangel på undersøgelser fra de sidste 25 år, der viser, at af følgende 2 scenarier har den ene højere risiko, alt andet lige. .

Her er et eksempel: Betragt 2 patienter, der begge har det samme samlede indhold af kolesterol i deres LDL-partikler, f.eks. 130 mg/dL. Antag endvidere, at de hver især har det “ideelle” forhold mellem kernekolesterolestere og triglycerider (husk fra del I og III i denne serie, at dette forhold er 4:1). Jeg vil i et efterfølgende indlæg forklare, hvorfor denne antagelse sandsynligvis er forkert lige så ofte som den er rigtig, men for enkelhedens skyld vil jeg gøre en geometrisk pointe.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Mønster A (store partikler) – person til venstre i figuren nedenfor
2. LDL-C = 130 mg/dL, Mønster B (små partikler) – person til højre i figuren nedenfor

I henhold til det sæt antagelser, jeg har opstillet, er tilfælde nr. 2 det tilfælde med højere risiko. Med andre ord, ved samme koncentration af kolesterol i LDL-partikler, under forudsætning af samme forhold mellem CE:TG, er det matematisk nødvendigt, at personen til højre, tilfælde nr. 2, har flere partikler, og derfor har større risiko.

Bonusbegreb: Det, man virkelig skal vide, er, hvor mange kolesterolmolekyler der er pr. LDL-partikel. Det kræver altid flere kolesterolfattige LDL-partikler end kolesterolrige LDL-partikler at transportere kolesterol i plasma, og antallet af kolesterolmolekyler afhænger af både størrelse og kerne-TG-indhold. Jo mere TG i partiklen, jo mindre kolesterol i partiklen.

Så hvorfor har personen til højre større risiko? Er det fordi de har flere partikler? Eller er det, fordi de har mindre partikler?

Det er det spørgsmål, som jeg vil tage fat på i dag.

Hvis man forstår, at personen til højre under de meget forsigtige og indrømmet overdrevent forenklede forudsætninger, jeg har givet, har højere risiko end personen til venstre, er der kun 4 mulige årsager:

1. Små LDL-partikler er mere aterogene end store, uafhængigt af antallet.
2. Det er antallet af partikler, der øger den atherogene risiko, uafhængigt af størrelsen.
3. Både størrelse og antal betyder noget, og derfor er personen til højre “dobbelt” i risiko.
4. Ingen af de to egenskaber betyder noget, og disse egenskaber (dvs. størrelse og antal) er markører for noget andet, der betyder noget.

Alle, der kender mig godt, ved, at jeg elsker at tænke i MECE-termer, når det er muligt. Dette er et godt sted at gøre det.

Jeg vil udelukke grund nr. 4 med det samme, for hvis jeg endnu ikke har overbevist dig om, at LDL-partikler er årsag til åreforkalkning, er alt andet, jeg siger, ligegyldigt. Forsøgsdataene er uangribelige, og der er nu 7 retningslinjer rundt om i verden, som anbefaler partikelantalmåling til risikovurdering. Jo flere LDL-partikler du har, jo større er din risiko for åreforkalkning.

Men hvordan ved vi, om grund nr. 1, 2 eller 3 er korrekt?

Denne figur (en af de mest berømte i denne debat) er fra Quebec Cardiovascular Study, offentliggjort i 1997 i Circulation. Du kan finde denne undersøgelse her.

Dette er en ret kompleks graf, hvis du ikke er vant til at se på disse. Den viser den relative risiko – men i 2 dimensioner. Den ser på den rolle, som LDL-størrelse og apoB (en proxy for LDL-P, som du nok husker fra tidligere indlæg) spiller. Det ser ud til at stå klart, at hos patienter med lav LDL-P (dvs. apoB < 120 mg/dl) er størrelsen ligegyldig. Den relative risiko er 1,0 i begge tilfælde, uanset peak LDL-størrelse. Men hos patienter med mange LDL-partikler (dvs. apoB > 120 mg/dl) synes mindre peak LDL-størrelse at medføre en meget større risiko – 6,2X.

Hvis man blot kiggede på denne figur, kunne man ende med at drage den konklusion, at både størrelse og antal er uafhængigt prædiktive for risiko (dvs. årsag nr. 3 ovenfor). Ikke en ulogisk konklusion…

Det, der ikke ofte nævnes, er imidlertid, hvad der står i artiklens tekst:

“Blandt lipid-, lipoprotein- og apolipoproteinvariabler kom apo B frem som den bedste og eneste signifikante prædiktor for risiko for iskæmisk hjertesygdom (IHD) i multivariate stepwiselogistiske analyser (P=.002).”

“LDL-PPD – som en kontinuerlig variabel bidrog ikke til risikoen for IHD, efter at bidraget fra apo B-niveauerne til IHD-risikoen var blevet taget i betragtning.”

Hvad er en kontinuerlig variabel? Noget som højde eller vægt, hvor de mulige værdier er uendelige mellem et interval. Sammenlign dette med diskrete variabler som “høj” eller “kort”, hvor der kun er to kategorier. Hvis jeg f.eks. definerer “høj” som værende større end eller lig med 1,80 m, kan hele verdens befolkning placeres i to spande: De, der er “korte” (dvs. mindre end 1,80 meter høje), og de, der er “høje” (dvs. de, der er 1,80 meter høje og højere). Denne figur viser LDL-størrelsen, som om det er en diskret variabel – “stor” eller “lille” – men det er det naturligvis ikke. Den er kontinuerlig, hvilket betyder, at den kan antage enhver værdi, ikke kun “stor” eller “lille”. Når den samme analyse udføres ved at bruge LDL-størrelse som den kontinuerlige variabel, den er, forsvinder størrelsens indflydelse, og kun apoB (dvs. LDL-P) har betydning.

Denne effekt er blevet observeret efterfølgende, herunder i det berømte MESA-forsøg (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), som du kan læse her. MESA-forsøget undersøgte sammenhængen mellem LDL-P, LDL-C, LDL-størrelse, IMT (intima-media tykkelse – den bedste ikke-invasive markør, vi har for åreforkalkning) og mange andre parametre hos ca. 5.500 mænd og kvinder over en flerårig periode.

Denne undersøgelse brugte den samme slags statistiske analyser som undersøgelsen ovenfor til at udpege den reelle rolle af LDL-P i forhold til partikelstørrelse, som opsummeret i nedenstående tabel.

Denne tabel viser os, at når LDL-P IKKE tages i betragtning (dvs, “ujusteret” analyse), er en stigning på én standardafvigelse i partikelstørrelse forbundet med 20,9 mikrometer MINDRE åreforkalkning, hvilket man kunne forvente, hvis man mener, at partikelstørrelse har betydning. Større partikler, mindre åreforkalkning.

Men, og dette er den vigtige del, da forfatterne justerede for antallet af LDL-partikler (i gult), blev det samme fænomen ikke observeret. Nu var en forøgelse af LDL-partikelstørrelsen med 1 standardafvigelse forbundet med en ADDITIONEL 14,5 mikrometer af åreforkalkning, om end af knap så stor betydning (p=0,05).

Lad mig gentage dette punkt: Lad mig gentage: Når man først tager højde for LDL-P, er sammenhængen mellem åreforkalkning og partikelstørrelse afskaffet (og tendenserne går endda i retning af at bevæge sig i den “forkerte” retning – dvs. større partikler, mere åreforkalkning).

Lad mig bruge en anden analyse til at illustrere dette punkt igen. Hvis man justerer for alder og køn, men ikke for LDL-P , synes ændringer i antallet af LDL-partikler (vist i kvintiler, så hver gruppe viser ændringer med 20 %-fraktioner) ikke at have nogen sammenhæng med IMT (dvs. åreforkalkning).

Hvorimod, når man justerer for små LDL-P , bliver det klart, at et øget antal store LDL-partikler øger risikoen betydeligt.

Jeg har kun dækket en lille del af det arbejde, der omhandler dette spørgsmål, men dette spørgsmål er nu helt klart. En lille LDL-partikel er ikke mere aterogen end en stor partikel, men kun ved at fjerne forvirrende faktorer er dette klart. Så hvis du kigger tilbage på den figur, jeg brugte til at behandle dette spørgsmål, burde det nu være klart, at grund nr. 2 er den korrekte.

Dette betyder ikke, at den “gennemsnitlige” person, der går rundt med små partikler, ikke er i risiko. Det indebærer kun følgende:

1. Den lille størrelse på deres partikler er sandsynligvis en markør for noget andet (f.eks. metabolisk forstyrrelse på grund af højere trafik af triglycerider i LDL-partikler);
2. Medmindre du kender deres partikelnummer (dvs. LDL-P eller apoB), kender du faktisk ikke deres risiko.

Lad os afslutte her for denne uge. I næste uge tager vi fat på et andet spørgsmål, som du sikkert har haft i hovedet: Hvorfor skal vi måle LDL-P eller apoB? Er den LDL-C-test, som min læge bestiller, ikke nok til at forudsige min risiko?

Summary

• Op det første øjekast ser det ud til, at patienter med mindre LDL-partikler har større risiko for åreforkalkning end patienter med store LDL-partikler, alt andet lige. Derfor er denne idé om, at mønster A er “godt” og mønster “B” er dårligt, blevet ret populær.
• For at besvare dette spørgsmål må man imidlertid se på ændringer i kardiovaskulære hændelser eller direkte markører for åreforkalkning (f.eks. IMT), mens man holder LDL-P konstant og derefter igen holder LDL-størrelsen konstant. Først når man gør dette, kan man se, at forholdet mellem størrelse og hændelse forsvinder. Det eneste, der betyder noget, er antallet af LDL-partikler – store, små eller blandede.
• “En partikel er en partikel er en partikel er en partikel.” Hvis du ikke kender antallet, kender du ikke risikoen.