Patologi og håndtering

Klinikeren bør have en ordentlig forståelse af patogenese, immunologi, laboratorieevaluering og opdaterede behandlingsmuligheder ved diagnosticering og behandling af SLE . SLE er karakteriseret ved perioder med remission og eksacerbation (flares) med længere perioder med subklinisk aktivitet, hvilket gør det til en meget uforudsigelig sygdom. Den kan påvirke næsten alle organer i kroppen, og det gælder især under et udbrud. I mildere udgaver af sygdommen er det især leddene og huden, der rammes. I moderate former er flere organer involveret, men det er den svære form, hvor hjertet og nyrerne er påvirket, der gør sygdommen så dødelig. Ca. 30-50 % af disse patienter har nyreinvolvering, og det rapporteres normalt i den tidlige fase af sygdommen, så der skal træffes foranstaltninger for at forhindre organskader, da denne tilstand er klinisk tavs. Anti-Smith-antistoffer, anti-C1q-antistoffer, lavt komplement og anti-dsDNA er forbundet med nyreinvolvering .

Gastrointestinale (GI) symptomer og hepatiske træk er til stede hos 39 %-67 % af patienterne. Disse skal sammen med de kardiovaskulære manifestationer skelnes fra dem, der er forårsaget af infektioner, komorbide tilstande og bivirkninger ved lægemidler.

Neuropsykiatrisk SLE kan vise sig i mange former i betragtning af, at den kan involvere det centrale og perifere nervesystem med enten et fokalt eller diffust syndrom. Hovedpine, selv om den er en hyppig manifestation, har ingen sammenhæng med sygdomsaktiviteten; klinikeren skal dog forblive opmærksom på muligheden for subaraknoidalblødning eller kortikal venetrombose. “Brain fog”, kognitiv tilbagegang og depression er også almindelige .

SLE-patienter viste sig at have en øget risiko for forskellige maligniteter. Bernatsky et al. viste i en stor international multicenterundersøgelse, at SLE-patienter havde en tre gange højere sandsynlighed for at udvikle hæmatologiske maligniteter, især non-Hodgkin-lymfom og leukæmi, med en lille øget risiko for lunge-, skjoldbruskkirtel- og vulvakræft samt for livmoderhalsdysplasi . Brugen af immunosupprimerende lægemidler, tilstedeværelsen af visse SLE-relaterede autoantistoffer, kronisk immun dysregulering, miljøfaktorer og fælles genetisk modtagelighed er blandt de faktorer, der potentielt formidler malignitetsrisiko hos patienter med SLE.

Misbrug, intrauterin væksthæmning (IUGR) og for tidlig fødsel er nogle af de komplikationer, der øger graviditetsrisikoen ved SLE . Risikoen er højere hos patienter med LN og antiphospholipidantistofsyndrom (APLA). Der er også en risiko for neonatal hjerteblok hos mødre med anti-Sjögren-syndrom-relateret antigen A, også kaldet anti-Ro antistof positive mødre (incidens på 2 %). Risikoen stiger i den efterfølgende graviditet med 15 %, hvis den tidligere graviditet havde resulteret i en neonatal hjerteblok. Optimal kontrol af SLE fire måneder før graviditeten forbedrer resultaterne .

Indices

The British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index og Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) er de mest udbredte indekser til at definere sygdomsaktivitet , med det formål at adressere den terapeutiske effekt af forskellige lægemidler. Disse indeks skal imidlertid betragtes som komplementære i betragtning af den ringe korrelation mellem de forskellige aspekter, der måles af dem.

Biomarkør henviser til enhver genetisk, molekylær, biokemisk eller cellulær ændring eller ethvert fysisk tegn, der gør det muligt at genkende og objektivt måle normale eller ændrede biologiske processer med henblik på at diagnosticere en sygdom eller overvåge dens prognoser. Med indførelsen af den post-genomiske æra har brugen af disse højt udviklede molekylære værktøjer udvidet de diagnostiske og prognostiske tilgange til sygdomme, herunder SLE . Ikke desto mindre er der stadig behov for yderligere validering og definition af disse metoders kliniske anvendelighed.

Genomik er en gren af molekylærbiologien, der er ansvarlig for at studere strukturen og funktionaliteten af cellulært DNA. Dens rolle i SLE-undersøgelsen er at identificere de genetiske risikoloci, der er ansvarlige for modtagelighed for sygdommen. Der er faktisk blevet identificeret mindst 50 gener, der er forbundet med SLE; risikoen for denne sygdom skyldes imidlertid flere defekte alleler på forskellige loci. I denne forstand er risikoen for SLE-arvelighed 15-20 % afhængigt af størrelsen af den kumulative effekt af de identificerede loci.

Mikro-RNA’er (miRNA’er) er små, enkeltstrengede, ikke-kodende RNA-molekyler, der negativt regulerer den post-transkriptionelle genetiske ekspression, der binder mål-mRNA med efterfølgende nedbrydning eller blokering. Der er rigelig dokumentation for deres rolle i reguleringen af adaptive og medfødte immunreaktioner. Derfor har adskillige undersøgelser forsøgt at bestemme dets værdi som en potentiel biomarkør for SLE.

Måling af miRNA’er i urinvejene giver en mindre invasiv tilgang til undersøgelse af SLE. Urinen indeholder RNA i ekstracellulære vesikler, der kan klassificeres i henhold til deres morfologi, størrelse og biokemiske sammensætning i exosomer, ektosomer og apoptotiske organer. Exosomerne har værdi i SLE-undersøgelsen, fordi de er rige på miRNA’er.

Transcriptomics er den udtømmende undersøgelse af den genetiske ekspression af transkriptet mRNA, hvilket gør det muligt at opdage patofysiologiske veje i komplekse sygdomme, herunder SLE. Dette biologiske værktøj gør det muligt at identificere interferonsignaturen og fandt, at et højt niveau af interferon alfa (IFN-ɑ) i serum fra patienter med SLE korrelerede positivt med sygdommens kliniske aktivitet.

Proteomik er den omfattende undersøgelse af hele det sæt af proteiner, der udtrykkes af et genom i en specifik celle på et bestemt tidspunkt. Hundredvis af proteiner er blevet defineret som biomarkører med denne vigtige undersøgelse, men de afventer stadig nye forsøg og klinisk validering.

Behandling

Behandlingen af denne sygdom afhænger af de organer og systemer, der er involveret, samt af sværhedsgraden. Den kan omfatte topiske anvendelser ved hudproblemer, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) ved sygdomme i bevægeapparatet og immunosuppression.

Cortikosteroider har en immunosuppressiv og antiinflammatorisk virkning gennem ændring af genomiske og ikke-genomiske veje. Det påvirkede organsystem og sygdommens sværhedsgrad er styrende for lægemidlets dosering og indgiftsvej. Ved livstruende eller organtruende sygdom anvendes intravenøst methylprednisolon som pulsterapi, mens der ved mild sygdom anvendes et antimalariamiddel i forbindelse med prednisolon 5-15 mg/dag eller et steroidsparende middel. Patienter, der reagerer dårligt på steroider, og patienter med særlige manifestationer af SLE har gavn af en kombination af steroider og andre immunosuppressive lægemidler. Prednisolon kan være indiceret hos kvinder med ønske om at blive gravide, under graviditet eller amning.

Hydroxychloroquin (HCQ) er blevet bemærket for at have immunmodulerende egenskaber, der anvendes til behandling af arthritis og kutane flares, beskyttelse mod ultraviolette (UV) stråler, forbedring af sicca-symptomer, behandling af mildere sygdom og forbedring af patientens kardiovaskulære profil ved at reducere kolesterol, risikoen for diabetes og karotisplakudvikling; det har også antitrombotiske egenskaber. Desuden kan det også være indiceret under graviditet eller amning. Der er tilfælde af kardiotoksicitet rapporteret, hvilket er en alvorlig, men meget sjælden bivirkning. Der er også en sjælden risiko for nethindetoksicitet.

Immunosuppressive midler er ofte indiceret for at reducere risikoen for langvarig skadestilvækst, kontrollere aktiv sygdom og som steroidbesparende midler . Azathioprin er det mest almindeligt anvendte cytotoksiske middel ved lupus, og det iværksættes normalt til kontrol af moderat aktivitet af lupus, forebyggelse af flares, vedligeholdelsesbehandling efter remission og steroiddosisreduktion. Det er også det foretrukne lægemiddel til bevarelse af fertilitet og under graviditet.

Cyklofosfamid anvendes primært til behandling af GI-, muskel- og lungemanifestationer. Mens mycophenolatmofetil (MMF) har vist sig at være et godt induktionsmiddel (lige så effektivt som cyclophosphamid), kan det, når det kombineres med steroider, reducere moderat og svær lupus-sygdomsaktivitet, reducere renale og ikke-renale flares; det hjælper også til steroiddosisreduktion og tolereres godt. Det er mere effektivt end azathioprin og mindre giftigt end cyclophosphamid. Cyklofosfamid og MMF er begge kontraindiceret under graviditet og amning.

I refraktære tilfælde kan der anvendes andre lægemidler. Cyclosporin og tacrolimus hæmmer calcineurin, som igen hæmmer produktionen af cytokiner og lymfocytproliferation – især T-helperceller . Cyclosporin er nyttigt som et steroidbesparende middel hos patienter med normal nyrefunktion. Der er noget, der tyder på, at tacrolimus kan anvendes i tilfælde af induktion af LN.

Direkte eliminering af B-celler eller hæmning af B-celleoverlevelsesmidler, der fører til B-celleudtømning, har været den mest udbredte og logiske biologiske mulighed i SLE .

Atacicept er et fuldt humant rekombinant fusionsprotein, der blokerer aktiviteten af både A proliferation-inducerende ligand (APRIL) og B-lymfocyt-stimulator (BLyS) – B-celleaktiverende faktorer, som ifølge nogle undersøgelser har den egenskab at forebygge flares og reducere sygdomsaktiviteten. Der er dog behov for en mere omfattende undersøgelse for at påvise dens effektivitet og sikkerhedsprofil. Belimumab er et humant monoklonalt IgG1, der binder sig til BLyS, et vigtigt B-celle-stimulatorprotein (også kendt som BAFF, B-celle-aktiveringsfaktor). Belimumabs effektivitet med hensyn til at reducere sygdomsaktivitet og til forebyggelse af opblussen af sygdommen blev tilstrækkeligt demonstreret i de kliniske forsøg A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupic Lupus Erythematosus (BLISS-76 OG BLISS-52). Det var endnu mere gavnligt i moderat-svær seropositiv lupus (hovedsagelig muskuloskeletale og kutane sygdomme).

Et fuldt humaniseret IgG2/IgG4 monoklonalt antistof mod C5, som har gennemgået fase 1-forsøg, er eculizumab. I Det Forenede Kongerige er det eneste biologiske middel, der er godkendt til SLE, belimumab, og der er behov for yderligere undersøgelser. Få metoder som f.eks. blokering af Fc Gamma II-receptoren og CD40-liganden er på forskellige udviklingsniveauer, men er endnu ikke blevet godkendt til SLE.
Rituximab virker mod CD20 på overfladen af præ-B-celler, der modnes til hukommelses-B-celler. Det er et humant/mus chimært monoklonalt antistof. Denne binding fører til apoptose af B-celler og forhindrer ikke stamcelleregeneration. Dets egenskaber er blevet klart demonstreret i forbindelse med reduktion af sygdomsaktivitet ved moderat til svær lupus i refraktære, ikke-refraktære tilfælde, ud over dets rolle i forbindelse med reduktion af steroiddoser. I mange åbne undersøgelser har rituximab vist effekt ved arthritis, træthed, nyresygdom og serositis og hudpåvirkning ved SLE. Det er sikkert og tolereres godt enten som enkeltmiddel eller i kombination med cyclophosphamid.

Et andet monoklonalt antistof mod CD20-antigenet, ofatumumab (i modsætning til rituximab er det fuldt humaniseret), er i casestudier blevet påvist at være effektivt til behandling af SLE. Det ser ud til at blive en nyttig behandling af SLE-patienter, som ikke kan tåle rituximab. IFN-ɑ-blokerende midler som anifrolumab, rontalizumab og sifalizumab er nu ved at blive evalueret til behandling af SLE. Foreløbige forsøg har vist indledende lovende resultater med sifalizumab og anifrolumab hos patienter med en høj IFN-ɑ-signatur. Rontalizumab blev evalueret i et randomiseret fase II-forsøg og var ikke effektivt nok i det primære resultat.

Interleukin-6 (IL-6)-receptorblokker tocilizumab, TNF-ɑ-blokkere og abatacept (det blokerer forbindelsen mellem T-celler og antigenpræsenterende celler) er andre monoklonale antistoffer, som har vist sig at være til nogen gavn i små populationer.

Remission

Treat to Target for SLE er et internationalt initiativ, der er etableret for at give anbefalinger til behandling af hver enkelt patient på baggrund af et unikt mål. Denne nye tilgang bidrager til at forbedre den kliniske håndtering af sygdommen, hvortil måling af resultater og terapeutiske muligheder skal stilles til rådighed. Et af målene var “Remission af systemiske symptomer og organmanifestationer”. SLE-behandlingen er rettet mod behandling af den aktive sygdom for at føre den til en tilstand med lav aktivitet og endelig remission med behandling, og det endelige mål er at få patienten til at forblive i remission selv uden behandling. I SLE har undersøgelserne om remission anvendt forskellige udtryk til at definere remission, herunder fravær af serologisk og klinisk aktivitet, klinisk hvilende, men serologisk aktiv, og om tilstanden blev opnået under eller uden behandling.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), en stor international arbejdsgruppe, har offentliggjort otte centrale udsagn og tre principper for definition af remission på grund af manglende konsensus om definitionen. Formålet er at harmonisere indsatsen inden for forskning. Ifølge denne konsensus fra 2017 defineres remission som det kliniske fravær af sygdommen, givet ved fravær af sygdomsaktivitet i en klinisk og organbaseret laboratorietest, idet der ses bort fra serumkomplement og anti-dsDNA-antistoffer. Fravær eller tilstedeværelse af behandling skal nævnes, mens remission defineres.