Candida spp. er en del af den normale flora i huden, oropharynx, slimhinderne og de øvre luftveje. Candida spp. kan nå lungerne enten gennem hæmatogen spredning eller aspiration af koloniseret oropharynx- eller maveindhold (Muray et al.1977). Isolering af Candida spp. fra sekret fra luftvejene er hyppig hos ikke-immunkompromitterede, mekanisk ventilerede patienter.Flere undersøgelser har rapporteret om tilstedeværelsen af Candida spp. i sputum hos 20-55 % af patienter, der modtager antibiotika (Azoulay et al. 2006; Delisle etal. 2008). Candida spp. er den mest almindelige årsag til invasive svampeinfektioner med en incidens, der anslås til 72,8 tilfælde pr. million indbyggere pr. år (Guinea 2014). De fem hovedarter af Candida spp. (C.albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis ogC. krusei) er ansvarlige for mere end 90 % af de invasive svampeinfektioner,både hos patienter på intensivafdelinger (ICU) og hos patienter uden for ICU (Maubon et al. 2014). Candidapneumoni er en sjælden lungeinfektion med høj morbiditet og mortalitet, der almindeligvis observeres som en del af en dissemineret Candida-infektion og er forbundet med prædisponerende kliniske omstændigheder (dvs. langvarig antibiotikaanvendelse, hæmatologisk malignitet eller alvorlige immunosuppressive tilstande). De fleste tilfælde af Candidapneumoni er sekundære til hæmatologisk spredning af Candidaspp. (Masur og Rosen 1977). Der findes ingen specifik klinisk eller radiologisk præsentation af Candida-pneumoni. Dette aspekt af sygdommen gør det vanskeligt at stille diagnosen. En endelig diagnose af Candida-pneumoni er nu baseret på histopatologisk identifikation af gærparenchymalinvasion med tilhørende inflammation.

Betydning af CandidaSpp. Isolering hos ikke-immunsupprimerede patienter

Invasiv lungeinfektion med Candidaspp. er en sjælden begivenhed hos ikke-immunkompromitterede personer. Flere undersøgelser har vist, at genfindelse af Candida spp. fra sputum og andre sekretkulturer fra luftvejene eller lungevæv hos ikke-immunkompromitterede patienter kan repræsentere kolonisering af tracheobronchietræet snarere end infektion.

El-Elbiary et al. (1997)udførte en obduktionsundersøgelse på 25 immunkompetente, mekanisk ventilerede patienter, som døde på en medicinsk intensivafdeling, for at vurdere den reelle betydning af tilstedeværelsen af Candida spp. i tracheobronchietræet eller lungerne. Umiddelbart efter dødsfaldet blev respiratoriske prøver og lungevævsprøver mikrobiologisk og histologisk undersøgt. Forekomsten af Candida spp.-isolering fra lungebiopsier var 40 %, mens forekomsten af Candida-pneumoni kun var 8 %. Forekomsten af Candida spp. i lungebiopsier var altid forbundet med isolering af den samme mikroorganisme fra en anden luftvejsprøve. Desuden var der en ensartet forekomst af Candidaspp. i de forskellige lungeregioner, men svampeisolationen, uafhængigt af kvantitative kulturer, blev ikke anerkendt som en god markør for Candida-pneumoni (el-Ebiary et al. 1997).

I 2009 foretog Meersseman et al. en lignende undersøgelse. Data fra obduktioner af patienter, der døde på en medicinsk intensivafdeling og med tegn på lungebetændelse, blev analyseret med henblik på at definere værdien af isolering af Candida spp. i luftvejsprøver fra disse patienter. Histopatologiske beviser for lungebetændelse blev fundet hos 58 % af patienterne. Af disse havde 57 % positive tracheobronchiale prøver for Candida spp. taget i løbet af de foregående to uger. Der blev ikke identificeret nogen tilfælde af Candida-pneumoni blandt disse tilfælde eller hos patienter uden Candida-isolering.Disse resultater bekræftede, at tilstedeværelsen af Candida spp. i respiratorprøver ikke indikerer pneumoni, og at dette er en yderst sjælden begivenhed hos ICU-patienter (Meersseman et al. 2009).

Candida spp. kolonisering som risikofaktor for P. Aeruginosa ventilatorassocieret lungebetændelseeller multiresistente bakterier

Og selv om diagnosen isoleret Candida-pneumoni er sjælden, bør tilstedeværelsen af Candida spp. i patologiske prøver ikke ignoreres klinisk. P. aeruginosa og Candida spp. er blandt de mest udbredte organismer i infektioner erhvervet på intensivafdelingen (Vincent et al. 1995), og de kan forekomme samtidig i biofilm fra endotrachealtuben eller medicinsk udstyr hos patienter (Adair et al. 1999). Disse to patogener har fysiske, kemiske, miljømæssige og fylogenetiske ligheder (Ader etal. 2008; Hogan og Kolter 2002). Spørgsmålet om, hvordan de spiller sammen i luftvejene, er blevet undersøgt med modsatrettede resultater i dyreforsøg.

Ader et al. (2011) viste, at P.aeruginosas lungeskade blev reduceret i tilstedeværelsen af C. albicans i en musemodel, og at mængden af levende P. aeruginosa, der blev genvundet i lungerne, blev reduceret. Antisvampbehandling med caspofungin fjernede denne effekt i dissetilfælde. Mortalitetsraten og bakteriespredning varierede imidlertid ikke mellem koloniserede og ikke-koloniserede dyr (Ader et al. 2011).

Omvendt gennemførte Roux et al. i 2009 en randomiseret kontrolleret dyreundersøgelse med det formål at bestemme virkningen af tilstedeværelsen af C. albicans på P. aeruginosa-pneumoni. P. aeruginosa blev instilleret i tracheobronchietræet hos dyr med eller uden tidligere C. albicans tracheobronchiekolonisering. Dyr med C. albicans-tracheobronchial kolonisering udviklede hyppigere P. aeruginosa-pneumoni end dyr uden C. albicans-tracheobronchial kolonisering. Desuden blev der målt højere niveauer af proinflammatoriske cytokiner (TNFα, IFγ, IL-6) i lungerne hos dyr, der blev instilleret med P. aeruginosa med tidligere C. albicans-kolonisering, sammenlignet med dyr uden C. albicans-kolonisering (Roux et al. 2009).

Dertil kommer, at en foreløbig rapport viste, at C. albicans-kolonisering fremmer forekomsten af lungebetændelse i forbindelse med S. aureus og E. coli (Roux et al. 2009). Ligeledes tyder en nyere undersøgelse på, at svampekolonisering også letter udviklingen af Acinetobacter baumanii-pneumoni i en rottemodel, og at svampebekæmpelsesbehandling spiller en beskyttende rolle i forbindelse med denne hændelse (Tan et al. 2016). Således kan den mekanisme, hvormed kolonisering af Candida spp. fremmer bakteriel lungebetændelse, være uafhængig af bakteriearter.

ICU-erhvervet lungebetændelse (ICUAP) er den førende infektion hos kritisk syge patienter, der er ansvarlig for forlænget mekanisk ventilation og opholdslængde, dårligt resultat og meromkostninger.Der er tegn på interaktioner mellem Candida spp. og P.aeruginosa, hvor svampekolonisering muligvis øger risikoen for P.aeruginosa-infektion. Nogle kliniske rapporter har vist en mulig sammenhæng mellem tilstedeværelsen af Candida spp. i respiratorsekretionerne og en øget risiko for P. aeruginosa respiratorassocieret lungebetændelse (VAP), længere mekanisk ventilation, forlænget ophold og dårligere resultater.

I en kohorte af immunkompetente mekanisk ventilerede patienter fandt Azoulay et al. (2006), at isolering af Candida spp. i tracheobronchietræet var en uafhængig risikofaktor for lungebetændelse forårsaget af P. aeruginosa. Kolonisering med Candida spp. var ikke forbundet med højere dødelighed, men koloniserede patienter havde signifikant længere ventilationstid og længere ophold på intensivafdelingen og på hospitalet sammenlignet med patienter uden isolering af Candida spp. fra luftvejene.

Candida spp. er blevet identificeret som en risikofaktor for multiresistente bakterier. Hamet et al. (2012)gennemførte en prospektiv observationsundersøgelse med henblik på at undersøge betydningen af Candida spp. kolonisering af luftvejene hos patienter med formodet VAP og den potentielle sammenhæng med isolering af multidrug-resistente (MDR) bakterier. 56% af patienterne med mistanke om VAP havde Candidaspp. kolonisering af luftvejene. Candida spp. kolonisering af luftvejene var en uafhængig risikofaktor for isolering af MDR-bakterier uden signifikante forskelle i de ætiologiske patogener. Koloniserede patienter svarede til ikke-koloniserede patienter med hensyn til VAP-sværhedsgrad; i denne undersøgelse var dødeligheden dog større hos patienter med svampekolonisering af luftvejene end hos patienter uden (Hamet et al. 2012).

I en retrospektiv analyse af den canadiske VAP-undersøgelse fandt Delisle et al. (2008) Candida spp.isolation i respiratoriske prøver hos 17,8 % af alle patienter. Koloniserede patienter havde længere hospitalsophold end ikke-koloniserede patienter og en betydelig stigning i hospitalsdødeligheden. I denne population var tilstedeværelsen af Candida spp. uafhængigt forbundet med hospitalsdødelighed. Antibiotikaadministration, co-morbiditeter og en mere alvorlig sygdom er sandsynlige faktorerassocieret med Candida spp. isolation (Delisle et al. 2008; Terraneo etal. 2016).

I 2015 udførte vi enprospektiv ikke-interventionel undersøgelse på en medicinsk og kirurgisk intensivafdeling på et undervisningshospital. Formålet med denne undersøgelse var at sammenligne karakteristika, mikrobiologi, inflammatorisk respons og resultater af patienterdiagnosticeret med ICUAP (mekanisk ventileret eller ej), med og uden Candidaspp. tilstedeværelse i prøver fra de nedre luftveje, og at vurdere karakteristika og resultater forbundet med den antimykotiske behandling. Vi gennemførte undersøgelsen på baggrund af uoverensstemmelsen mellem den usikre kliniske relevans af isolering af Candida spp. i luftvejsekretionerne og dens sammenhæng med negative kliniske resultater hos patienter med VAP.

Patienter med Candida spp.-kolonisering viste højere sværhedsgrader end patienter uden svampekolonisering af luftvejene, men samme inflammatoriske mønster. De kliniske resultater var ens mellem koloniserede og ikke-koloniserede patienter, herunder 28-dages og 90-dages dødelighed, med undtagelse af en øget risiko for intubation hos patienter med Candida sp. kolonisering (Terraneo et al. 2016).

Se også: Infektioner hos den immunsupprimerede og immunsvækkede patient

Antifungalbehandling

Selv om Candida spp. hyppigt isoleres fra prøver fra luftvejene, anbefales antifungalbehandling ikke rutinemæssigt, fordi pneumoni forårsaget af denne svampeart er undtagelsesvis hos ikke-neutropeniske patienter (Garnacho-Montero et al. 2013).Uhensigtsmæssig brug af antimykotisk behandling kan være forbundet med højere forekomst af svamperesistens og dødelighed hos patienter på intensivafdelingen; derfor bør Candidaspp. isolering fra luftvejssekret alene ikke behandles omgående (Cuenca-Estrella 2012; Rello et al. 1998). Ikke desto mindre ordineres der ofte svampedræbende behandling til immunkompetente mekanisk ventilerede patienter med isolering af Candida spp. fra prøver fra luftvejene (Azoulayet al. 2004; van der Geest et al. 2014). Effekten af antimykotisk behandling hos patienter med Candida spp. kolonisering af luftvejene er blevet undersøgt i stor udstrækning med uoverensstemmende resultater.

En retrospektiv case-kontrolundersøgelse udført af Nseir et al. (2007) viste, at ordinationen og længden af den antifungale behandling var forbundet med en reduceret risiko for udvikling af P.aeruginosa VAP eller tracheobronchial isolation hos mekanisk ventilerede patienter, der var koloniseret med Candida spp.

Wood et al. (2006) udførte et retrospektivt studie hos patienter på traumeintensivafdelingen. Candida spp. blev isoleret fra 8 % af de diagnostiske bronkoalveolære lavager (BAL’er). De fleste af isoleringerne blev betragtet som kolonisering, og der blev ikke ordineret nogen specifik behandling. Ingen patienter udviklede candidaæmi eller alvorlige svampeinfektioner efter isolering af Candida spp. på trods af manglende antimykotisk behandling. Desuden blev Candidaspp. ikke isoleret i efterfølgende opfølgende BAL’er. Der blev ikke observeret en signifikant størremortalitetsrate hos patienter med et højt niveau af Candida spp. i BAL på trods af manglende behandling (Wood et al. 2006).

I 2014 udførte van der Geest et al.(2014) en retrospektiv analyse af ikke-neutropeniske mekanisk ventilerede patienter med positive Candida spp. kulturer i luftvejene behandlet eller ikke med amphotericin-B deoxychlorat inhalationsbehandling i forbindelse med selektiv dekontaminering af fordøjelseskanalen. Behandlede patienter afkoloniserede ikke hurtigere sammenlignet med ubehandlede patienter.Varigheden af mekanisk ventilation blev forlænget ved behandling uafhængigt af tilstedeværelsen af Candida spp. hvilket tyder på en direkte toksicitet af lægemidlet i lungerne. Der blev ikke observeret nogen forskelle i VAP-udvikling eller samlet dødelighed i denne undersøgelse (van der Geest et al. 2014).

I 2014 udførte Albert et al. et dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicentrisk, pilot randomiseret klinisk forsøg for at evaluere inflammatoriske profiler og kliniske resultater hos patienter med mistanke om VAP og tilstedeværelse af Candida spp. behandlet eller ikke behandlet med antimykotisk behandling. Isolering af Candida spp. var forbundet med vedvarende inflammation og immunosuppression, men markører for inflammation og alle kliniske resultater havde lignende resultater mellem patienter, der blev behandlet og ikke behandlet med antimykotisk behandling, både ved baseline og over tid (Albert et al. 2014).

I vores undersøgelse observerede vi en hyppigere ordinering af antimykotisk behandling hos patienter med tegn på Candidaspp. i prøver fra luftvejene eller patienter med flere co-morbiditeter eller en mere alvorlig sygdom. I vores patientgruppe var antimykotisk terapi dog ikke forbundet med forskellige resultater hos patienter med Candidaspp. i prøver fra luftvejene (Terraneo et al. 2016).

Konklusion

På trods af den hyppige isolering afCandida spp. fra respiratoriske prøver fra ICU-patienter er udviklingen af ægte Candida-pneumoni meget usandsynlig, når immunkompetente personer tages i betragtning.Tilstedeværelsen af Candida spp. i patologiske prøver bør dog ikke ignoreres klinisk, da det sandsynligvis kan være forbundet med en mere alvorlig sygdom. Spørgsmålet om en reel kausalitet mellem Candida spp. og dårligere resultater er fortsat uløst, da Candida spp. blot kunne være en markør for sværhedsgraden. På nuværende tidspunkt er den foreliggende dokumentation ikke tilstrækkelig til at understøtte rutinemæssig svampedræbende behandling af disse patienter. Desuden er der behov for yderligere undersøgelser for at forstå den reelle indvirkning af Candida spp. på udviklingen af luftvejsinfektioner og patienternes resultater og dermed den muligebeskyttende rolle, som administration af svampemidler kan spille.

Tilbagekaldelse