Brug af metadon til behandling af diabetisk neuropati

• HNS, Hospice of the North Shore

Methadon, et opioid på liste II, blev udviklet i Tyskland i 1940’erne som et spasmolytikum og blev først anvendt som smertestillende middel mange år senere. I 1960’erne blev metadon undersøgt og afprøvet som medicinsk behandling af den voksende krise med heroinafhængighed, og siden da er metadon primært blevet anvendt som et lægemiddel til at forebygge abstinenser hos stofmisbrugende patienter. I 1976 vandt den amerikanske lægemiddelforening en retssag, der gav udbydere ret til at udlevere metadon som et smertestillende middel. Siden da har enhver udbyder med en liste II-licens kunnet ordinere metadon til behandling af smerter (1). Otteogtyve år senere er der fortsat kun lidt litteratur om brugen af dette analgetiske middel, og metadon ordineres fortsat sjældent, hvis overhovedet, af de fleste sundhedsplejersker.

I sin leder i New England Journal of Medicine understregede Foley (2), at “i betragtning af vores mangel på data om, hvordan man håndterer kroniske neuropatiske smerter, må vi fokusere på akut opmærksomhed på de lidende patienters behov”. Det er blevet anerkendt, at en hovedindikation for metadonbrug inden for palliativ medicin er behandling af neuropatiske smerter. To små undersøgelser (3,4) har påvist den analgetiske virkning af metadon i behandlingen af neuropatiske smerter. En undersøgelse viste, at patienter med perifer neuropati synes at være mere opioidresponsive end patienter med smerter fra læsioner i centralnervesystemet (5). Af de mere end 2 millioner amerikanere, der er ramt af kroniske neuropatiske smerter, består en betydelig delmængde af personer med diabetisk perifer neuropati. I en lille rapport konkluderede Bergmans et al. (6), at metadon kan være af særlig værdi i behandlingen af fantomsmerter i lemmer og anbefalede kontrollerede kliniske forsøg for at verificere deres observationer.

Methadon, en potent μ (mu) agonist, har en række unikke egenskaber, som vi mener, baseret på vores kliniske erfaring, gør det til det foretrukne “opioid” i første linje til behandling af vedvarende neuropatiske smerter. Fishman et al. (7) bemærkede, at “indgivelse af metadon til opioid-naive personer kan have en større sikkerhedsmargin end efter eksponering for andre opioider”, og at “metadon kan være bedre som første linjeopioid end som et traditionelt andet eller tredje linjevalg”. De egenskaber ved metadon, der adskiller det fra andre opioider, omfatter følgende.

1). Antagonisme over for NMDA-receptorer (N-methyl-d-aspartat), der er kendte modulatorer af neuropatiske smerter og vigtige for dæmpningen af udviklingen af morfin-tolerance (1). NMDA er en excitatorisk aminosyre, der er blevet impliceret i udviklingen af neuropatiske smerter og opioidtolerance (8). På grund af denne egenskab synes metadon i teorien at være det ideelle opioid til neuropatiske smerter og kan forklare påvisningen af, at behovet for opioideskalering var betydeligt mindre hos patienter, der blev behandlet for smerter med metadon, end hos patienter, der blev behandlet med morfin (7,9).

2). Hæmning af genoptagelsen af noradrenalin og serotonin. Fremmer forbedret analgesi ved neuropatiske smerter. Tricykliske antidepressiva er traditionelt blevet anvendt til at udføre denne opgave (2,10).

3). Trimodal metabolisme/udskillelse. Metabolisme i leveren via cytokrom P-450-systemet, fækal og i mindre grad renal udskillelse (andre opioider udskilles renalt) (1).

4). Ingen aktive metabolitter. Dette mindsker forekomsten af bivirkninger såsom forvirring, sedation, myoklonus, kramper og en række andre bivirkninger, der er relateret til ophobning af toksiske metabolitter (1).

5). Meget lipofil. Fører til fremragende absorption, hurtig passage af blod-hjernebarrieren og markant lægemiddelfordeling i både muskler og fedt, hvilket fører til høj biotilgængelighed (anses for at være ca. tre gange så stor som for andre orale opioder). Dette gør det muligt at indgive metadon oralt, i flydende form og i tabletform, samt rektalt, intravenøst, epiduralt, intratekalt og subkutant (1,11). Blandt de langtidsvirkende opioider er det kun metadon, der fås som væske og kan gives sublingualt (koncentrat) eller via en g-sonde. Metadon virker både som et lægemiddel med langvarig frigivelse og som et lægemiddel med øjeblikkelig virkning. Ved kronisk dosering varer metadonanalgesien i gennemsnit ca. 10 timer (12). Ved akut indgift begynder analgesien inden for 20 min og topper efter 3-4,5 t, hvilket gør det muligt at anvende det til gennembrudssmerter, og en enkelt dosis varer 4-6 t (12).

6). Meget billigt. Metadon er kun tilgængeligt som et generisk middel, hvilket gør det meget billigt sammenlignet med prisen på alle de nyere langtidsvirkende opioider og nonopioider af mærkevarer, der anvendes til smertebehandling.

Kombinationen af trimodal elimination og fravær af aktive metabolitter udmønter sig klinisk i, at metadondoseringen ikke behøver at blive justeret i forbindelse med nyreinsufficiens/-nyresvigt. Dette giver metadon endnu en meget tydelig fordel i forhold til de andre opioider i behandlingen af den neuropati, der almindeligvis ses hos dialysepatienter, hvoraf mange har diabetes og diabetisk neuropati, men hvoraf nogle har neuropati udelukkende på grund af deres nyresvigt. Denne kendsgerning giver støtte til argumentet om, at metadon kraftigt bør overvejes som førstevalgsopioidanalgetikum til behandling af neuropati, især i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens (1).

Hospice of the North Shore (HNS) og HNS’s Palliative Care Consult Service har behandlet et stort antal patienter med succes og opnået betydelig klinisk erfaring med at anvende metadon til behandling af vedvarende neuropatiske smerter, med særlig succes med behandling af diabetisk neuropati. Meget af tiden vil vi anbefale at starte med adjuvante midler, såsom gabapentin og/eller tricykliske antidepressiva, til de patienter med milde smerter (1-3 på 0-10-skalaen) fra diabetisk perifer neuropati, som ikke har haft forsøg med disse lægemidler. For de patienter, der allerede behandles med hjælpemidler, vil vi evaluere den nuværende dosis og, hvis den er subterapeutisk, maksimere doserne og revurdere responsen. For patienter, hvis smerter er moderate til alvorlige (≥4 på 0-10-skalaen), og som er symptomatiske på trods af maksimering af den adjuverende medicin, vil vi iværksætte metadon, hvis de er opioid-naive, eller, hvis de er på et andet opioid end metadon, vil vi konvertere deres aktuelt ordinerede opioid til metadon.

Opioid-naive, skrøbelige eller ældre patienter iværksættes på lave doser: 0,5-1 mg hver 8. time; den almindelige befolkning startes med 2,5-5 mg hver 8. time. gennembrudssmerter kan også behandles med metadon, og doseringen af gennembrudssmerter bør være mindst 10-20 % af den samlede daglige dosis, givet hver 3-4. time efter behov. Doseringen behøver ikke at være symmetrisk, og da smerterne ved diabetisk neuropati ofte forværres om natten, giver vi ofte en større dosis ved sengetid eller på ethvert andet tidspunkt på dagen, hvor smerterne har tendens til at stige, f.eks. når personer er oppe og går. Titrering af de planlagte doser kan ske hver 4.-7. dag, efter behov, afhængigt af det analgetiske respons og kravene til gennembrudsdosering, idet de planlagte doser titreres op, så de afspejler den samlede dosis metadon, der er modtaget i løbet af 24 timer (planlagte plus gennembrudsdoser). Lejlighedsvis vil vi være nødt til at vælge 6-h-dosering hos de få patienter, som ikke får hele 8 timers analgesi fra deres planlagte metadondoser. Efterhånden som den samlede daglige opioiddosis øges, bør gennembrudsdosis også øges for at forblive på ∼10-20 % af den samlede daglige dosis.

Når en patient konverteres fra et andet opioid til metadon, bør klinikeren først konvertere det nuværende opioid til morfinækvivalente doser ved hjælp af en ækvivalente tabel. Den aktuelle morfinækvivalente dosis skal derefter omregnes til metadon ved hjælp af en metadonkonverteringstabel. Det er også vigtigt at reducere den indledende startdosis metadon med ∼25-50 %, fordi krydstolerancen over for det nye opioid kan være ufuldstændig. Tabel 1 er den konverteringstabel, som vores team har anvendt.

Bivirkninger er generelt mindre almindelige og mindre alvorlige i forbindelse med brug af metadon sammenlignet med andre opioider. Hvis de bivirkninger, der udvikler sig, er betydelige, anbefaler vi en dosisreduktion på ∼25 % (normalt tilbageholdelse af en enkelt daglig dosis, hvis patienten får sin metadon hver 8. time). Hvis bivirkningerne blot er uønskede, anbefaler vi at observere patienten nøje, da de normalt vil forsvinde i løbet af få dage. Obstipation, som er den mest almindelige bivirkning ved alle opioider, skal håndteres med en aggressiv tarmregulering. Andre bivirkninger i forbindelse med metadonbrug omfatter kvalme, opkastning, svedtendens, pruritus og sjældent respirationsdepression. Ophør af metadon bør udføres på samme måde som ophør af ethvert langtidsvirkende opioid, med en langsom nedtrapning over en periode på dage til uger for at forhindre abstinenssymptomer og ophør af nedtrapningen, hvis der igen opstår smerter.