Behandling af kroniske smerter: antidepressive, antiepileptiske og antiarytmiske lægemidler

Abstract

Kroniske smerter er komplekse fysiologisk set, og der er mange påvirkninger på smerteoplevelsen. Behandlingstilgangen skal derfor være multimodal, ofte med en række forskellige interventioner, både fysiske og psykologiske, der leveres parallelt. Farmakoterapi spiller en vigtig rolle i behandlingen af vedvarende smerter, og ordination af passende lægemidler er en af smertelægerens vigtigste roller. Standardanalgetika såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) og acetaminophen alene og i kombination med mindre opioider såsom kodein er ofte blevet ordineret, før patienten er blevet henvist til smerteklinikken. Brugen af stærke opioider bliver mere og mere almindelig.

En række andre (“ikke-analgetiske”) lægemiddelklasser har vigtige neurokemiske virkninger på smertebehandling og anvendes hyppigt af smertelæger, når førstegangsbehandlinger ikke har givet tilstrækkelig smertelindring. Smerter, der er forbundet med skader eller dysfunktion i nervesystemet (neuropatiske og centrale smertesyndromer), er ofte refraktære over for konventionel analgetisk behandling, og det er i dette spektrum af lidelser, at ikke-analgetiske lægemidler hyppigst anvendes.

Denne artikel vil beskrive rationalet for og den kliniske anvendelse af antidepressive, antiepileptiske og antiarytmiske lægemidler i smerteklinikken.

Antidepressive lægemidler

Næsten 50 % af patienter med smerter har depression, men antidepressive lægemidler ordineres i smerteklinikken på grund af deres specifikke analgetiske (snarere end stemningsændrende) virkninger. Tilstedeværelsen af en tydelig virkning på smerter bekræftes af en række observationer: (i) de doser, der er nødvendige for at forbedre smerten, er ofte lavere end dem, der anvendes til behandling af depression; (ii) ved disse doser er virkningen hurtigere; (iii) den analgetiske virkning opnås normalt hos ikke-deprimerede patienter og korrelerer ikke med en forbedring af humøret hos deprimerede patienter; og (iv) stofferne er nyttige ved akutte og eksperimentelle smerter.

Den nøjagtige mekanisme for disse stoffers analgetiske virkning er endnu ukendt. Man mener dog generelt, at deres virkning er relateret til central blokering af centralnervesystemets (CNS) monoaminoptagelse, specifikt serotonin og/eller noradrenalin, foruden andre neurotransmittere. De kan ændre den nociceptive behandling ved at forlænge den synaptiske aktivitet af disse monoaminer og derved øge den nedadgående hæmmende virkning i rygmarven ud over monoaminerge virkninger andre steder i CNS.1 Lægemidlerne blokerer også i varierende grad en række andre receptortyper, der er involveret i smertebehandling, herunder α-adrenerge, H1-histaminerge og N-methyl-d-aspartat (NMDA)-receptorer. De kan også have blokerende virkninger på calcium- og natriumkanaler og være svagt stimulerende på μ-opioidreceptorer. De bedst undersøgte og mest almindeligt anvendte lægemidler er den første generation af tricykliske antidepressiva, herunder amitriptylin, doxepin, clomipramin og dosulepin. Disse er blandede genoptagelseshæmmere, dvs. de har både noradrenerge og serotonerge virkninger.

Bivirkninger (som almindeligvis begrænser brugen af dem) omfatter sedation og antikolinergiske virkninger, især mundtørhed. Obstipation og urinretention er mindre almindelige, men veldokumenterede. Lægemidlerne har en række virkninger på hjertet, herunder nedsættelse af den atrioventrikulære og intraventrikulære ledelse. Kardiale bivirkninger er vigtige, da de kan udelukke brugen af disse lægemidler hos patienter med kardiale konduktionsforstyrrelser eller nyligt forekommende infarkt.

Der er mange, der mener, at blandede genoptagelseshæmmere som amitriptylin er mere effektive end selektive midler, hvilket understreger betydningen af både serotonerge og noradrenerge veje i smerteopfattelsen. Disse lægemidler kan også lindre andre almindelige symptomer hos patienter med kroniske smerter, f.eks. søvnforstyrrelser. Det er vigtigt at bemærke, at selv om antidepressiva har været anvendt i over tredive år til behandling af neuropatiske smerter, har ingen antidepressiva i Storbritannien en produktlicens til denne indikation.

Klinisk brug af antidepressiva

Tricykliske antidepressiva er fortsat en af førstevalgsbehandlingerne til neuropatiske smerter. Der findes et stort antal randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, hovedsagelig hos patienter med postherpetisk neuralgi, smertefuld diabetisk neuropati og centrale smerter, med dokumentation, der viser fordelene ved antidepressiva.2 Antallet af nødvendige behandlingstal (NNT) for at opnå >50 % smertelindring er ∼2,5.3 Disse kliniske data bekræfter betydningen af både serotonerg og noradrenerg aktivitet i den analgetiske virkning. Sammenlignende undersøgelser viser, at lægemidler med afbalanceret noradrenerge og serotonerge virkning er mere effektive, med lavere NNT’er end lægemidler med overvejende noradrenerge virkning (nortriptylin, maprotilin) og selektive seretonin-genoptagelseshæmmere (SSRI). Overordnet set er de tricykliske antidepressiva effektive til lindring af neuropatiske smerter. Af 100 patienter, der får ordineret antidepressiva til neuropatiske smerter, vil 30 opnå >50% smertelindring, 30 vil få mindre bivirkninger, og fire vil stoppe behandlingen på grund af større bivirkninger.

Praktiske spørgsmål ved ordination

Medicinen ordineres normalt som en gang daglig, natlig dosis. Det er vigtigt at advare patienterne om disse lægemidlers beroligende virkning (hvilket ofte kan være en fordel hos dem, hvis søvn er forstyrret på grund af smerter). De fleste patienter vil stadig føle sig noget bedøvede om morgenen i de første dage af behandlingen, men vil ofte blive tolerante over for denne virkning i løbet af 3-4 dage. Hvis der fortsat er somnolens om dagen, bør lægemidlet tages tidligere om aftenen. De gavnlige virkninger på søvnen indtræder normalt i løbet af få dage, mens forbedringen af smerterne vil tage en uge eller længere tid. Der er betydelig interindividuel variation i farmakokinetikken, så dosisbehovet varierer meget. Typiske doser er vist i tabel 1. Lægemidlerne bør titreres til effekt eller indtil bivirkningerne udelukker dosisoptrapning.

Antiepileptika

Antiepileptika er meget anvendt i smerteklinikker til behandling af neuropatiske smerter. De har en lang erfaring i denne henseende, idet phenytoin først blev anvendt i begyndelsen af 1940’erne til behandling af trigeminusneuralgi. Senere blev carbamazepin undersøgt og viste sig at være en succes med hensyn til at lindre denne tilstand. Der er god støtte i litteraturen til brug af antiepileptika til behandling af postherpetisk neuralgi, trigeminusneuralgi og smertefuld diabetisk neuropati4 . Dette har ført til deres anvendelse ved andre neuropatiske smertetilstande som f.eks. smerter efter slagtilfælde, fantomsmerter og smerter efter rygmarvsskader, selv om den offentliggjorte dokumentation for deres anvendelse ved disse tilstande er mindre solid.

Virkningsmekanisme

Antiepileptika virker på en række forskellige måder, som alle har betydning for deres virkning på smerter.5 Nogle lægemidler har mere end én virkningsmekanisme. Flere patofysiologiske mekanismer er ansvarlige for neuropatiske smerter, og vi ved nu, at der kan være mekanistiske fællestræk i forskellige diagnosegrupper, og at patienter, der har samme diagnose, kan have forskellige mekanismer, der er ansvarlige for deres smerter. Polyfarmaci med anvendelse af forskellige antiepileptika eller antiepileptika i forbindelse med andre medicingrupper, navnlig antidepressiva, er en rationel fremgangsmåde. Typiske doser er beskrevet i tabel 2.

Ældre antiepileptika såsom phenytoin og carbamazepin reducerer neuronal excitabilitet ved hjælp af frekvensafhængig blokade af natriumkanaler. Phenytoin anvendes nu sjældent, selv om det givet i.v. kan have en vis nytteværdi i behandlingen af akutte opblussen af neuropatiske smerter.6 Carbamazepin er fortsat den foretrukne behandling ved trigeminusneuralgi. Ca. 70 % af patienterne får en betydelig smertelindring. Det medfører både en reduktion i smerteintensitet, smerteparoxysmer og udløsende stimuli. Oxcarbazepin er et nyere kemisk beslægtet lægemiddel med en mere gunstig bivirkningsprofil.

Lamotrigin virker også på natriumkanaler og undertrykker sandsynligvis via denne mekanisme den neuronale frigivelse af glutamat, en exciterende aminosyre, der er involveret i central neuronal hyperexcitabilitet og vedvarende smerter. Lægemidlet har vist sig at være til gavn hos patienter med centrale smerter og som tillægsbehandling ved trigeminusneuralgi. Det er blevet anvendt ved andre typer neuropatiske smerter. Natriumvalproat øger sandsynligvis niveauerne af den hæmmende aminosyre GABA i centralnervesystemet og hæmmer smerte ved potentiering af GABAergiske funktioner, især i hjernen.

Gabapentin er et antiepileptisk lægemiddel, som på trods af sit navn ikke har nogen interaktion med GABA-receptorer eller GABA-metabolisme. Det ser ud til at have en hæmmende virkning på spændingsregulerede calciumkanaler, hvor det blokerer α2δ-underenheden, som er opreguleret i eksperimentelle smertemodeller. Selv om det ikke vides, hvilken funktion gabapentin eventuelt har i forbindelse med modulering af calciumkanalstrømmen, ville virkninger på intracellulær calciumtilstrømning forstyrre en hel række NMDA-aktiverede hændelser, der er involveret i central sensibilisering. Effektiviteten er sammenlignelig med ældre midler, men det er bemærkelsesværdigt for sin gunstige bivirkningsprofil, mangel på interaktioner og ukomplicerede farmakokinetik.

Pregabalin er et nyere udviklet lægemiddel, der (ligesom gabapentin) er godkendt til behandling af perifere neuropatiske smerter. Det virker også på α2δ-underenheden af spændingsregulerede calciumkanaler, selv om dets farmakokinetiske egenskaber ikke er identiske med gabapentins egenskaber. Lægemidlet er blevet godt undersøgt til behandling af smertefuld diabetisk neuropati og postherpetisk neuralgi.78 Dets effektivitet og bivirkningsprofil svarer til gabapentin, men det er lettere at titrere og kan gives to gange i stedet for tre gange dagligt.

Bivirkninger af antiepileptika

Bivirkninger af antiepileptika, der rapporteres i kliniske forsøg, vedrører normalt akut toksicitet. Omhyggelig dosistitrering kan minimere sandsynligheden for bivirkninger. Oplysninger om bivirkninger på længere sigt kan til dels udledes af brugen af disse lægemidler til behandling af epilepsi. Bivirkninger af antiepileptika er normalt bivirkninger, der påvirker CNS, det gastrointestinale system og det hæmatologiske system. Mindre bivirkninger i forbindelse med brug af antiepileptika er almindelige, men fører ikke altid til, at behandlingen afbrydes. Der er ikke tilstrækkelige data til at foretage solide sammenligninger mellem lægemidlerne med hensyn til meget sjældne bivirkninger. Den praktiske ordination af disse lægemidler påvirkes også af en række vigtige farmakokinetiske spørgsmål, herunder varierende oral absorption, induktion af leverenzymer og omfattende proteinbinding. Klinikere skal være opmærksomme på de mange interaktioner, som disse lægemidler har med andre lægemidler. Vigtige bivirkninger af antiepileptiske lægemidler er opsummeret i tabel 3.

Lokalanæstetika og antiarytmika

Efter nerveskade kan regenererende axonale spirer danne neuromata, som i lighed med dorsalrodsganglier udviser spontan elektrisk aktivitet. Dette skyldes, i det mindste delvist, en ændring i mængden og disponeringen af ionkanalprotein. Sådanne udladninger kan give et vedvarende afferent input til rygmarven fra den beskadigede nerve og kan være selvbærende eller fortsætte længe efter, at en udløsende stimulus er forsvundet. Ud over antiepileptika (beskrevet ovenfor) kan lokalanæstetiske lægemidler og antiarytmika undertrykke en sådan hyperexcitabilitet ved hjælp af uspecifik natriumkanalblokade. Derudover kan lavdosis lidocain blokere glutamatfremkaldt aktivitet i rygmarvens dorsalhorn.

Lidocain givet systemisk blev oprindeligt rapporteret som værende effektivt til postoperativ smertelindring og for nylig til reduktion af deafferentationssmerter, centrale smerter og diabetisk neuropati.9 Resultaterne af randomiserede kontrollerede forsøg med i.v. lidocain vurderer akutte ændringer i smerteniveauet og er, selv om de er interessante og informative, ikke nyttige i forbindelse med behandling af kroniske neuropatiske smerter. Lægemidlet er ikke egnet til langtidsbrug, da det ikke kan gives oralt, men anvendes fortsat i.v. for at forudsige en eventuel nytte af andre membranstabiliserende lægemidler, selv om en sådan praksis ikke understøttes af litteraturen. Lidocain 5 % fås som et 10 × 14 cm stort plaster med en polyethylen-bagside og har vist sig at have effekt og tolerabilitet ved behandling af postherpetisk neuralgi10 . Der er åbne data, der tyder på, at det også kan være nyttigt ved andre neuropatiske smertesyndromer såsom smerter efter thorakotomi og komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS).

Mexiletin er den orale analog af lidocain og er blevet undersøgt i en række kroniske (neuropatiske og centrale) smertemodeller med modstridende og generelt skuffende resultater. Gastrointestinale bivirkninger af mexiletin er meget almindelige og begrænser ofte behandlingen; andre problemer omfatter forværring af eksisterende arytmier og neurologiske symptomer (især tremor). Anvendelse af andre antiarytmiske midler er nu udelukket på grund af forekomsten af alvorlige bivirkninger.