Atorvastatin 10mg filmovertrukne tabletter (PL 0142/1170)

Farmakoterapeutisk gruppe: Lipidmodificerende midler, HMG-CoA-reduktasehæmmere, ATC-kode: C10AA05

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv inhibitor af HMG-CoA-reduktase, det hastighedsbegrænsende enzym, der er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A til mevalonat, en forløber for steroler, herunder kolesterol. Triglycerider og kolesterol i leveren optages i lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og frigives i plasmaet til levering til perifere væv. Low-density lipoprotein (LDL) dannes af VLDL og kataboliseres primært via receptoren med høj affinitet for LDL (LDL-receptoren).

Atorvastatin sænker plasmakolesterol- og lipoproteinserumkoncentrationerne ved at hæmme HMG-CoA-reduktase og efterfølgende kolesterolbiosyntesen i leveren og øger antallet af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen med henblik på øget optagelse og katabolisme af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver en dybtgående og vedvarende stigning i LDL-receptoraktiviteten kombineret med en gavnlig ændring i kvaliteten af cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin er effektivt til at reducere LDL-C hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en population, som normalt ikke har reageret på lipidsænkende lægemidler.

Atorvastatin har vist sig at reducere koncentrationerne af total-C (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoprotein B (34 % – 50 %) og triglycerider (14 % – 33 %), mens det har givet variable stigninger i HDL-C og apolipoprotein A1 i en dosis-responsundersøgelse. Disse resultater er konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, ikke-familiære former for hyperkolesterolæmi og blandet hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-insulinafhængig diabetes mellitus.

Reduktioner i total-C, LDL-C og apolipoprotein B har vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær dødelighed.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I en multicenterundersøgelse med 8 ugers åben compassionate-use-undersøgelse med en valgfri forlængelsesfase af varierende længde blev 335 patienter indskrevet, hvoraf 89 blev identificeret som homozygot familiær hyperkolesterolæmi-patienter. Blandt disse 89 patienter var den gennemsnitlige procentvise reduktion i LDL-C ca. 20 %. Atorvastatin blev administreret i doser på op til 80 mg/dag.

Aterosklerose

I Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) blev effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standardgrad af lipidsænkning med pravastatin 40 mg på koronar åreforkalkning vurderet ved intravaskulær ultralyd (IVUS), under angiografi, hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede, dobbeltblindede, multicenter, kontrollerede kliniske forsøg blev der udført IVUS ved baseline og efter 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatin-gruppen (n=253) var der ingen progression af åreforkalkning.

Den mediane procentvise ændring fra baseline i det samlede ateromvolumen (det primære undersøgelseskriterium) var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001) i pravastatingruppen (n=249). Ved sammenligning med pravastatin var virkningerne af atorvastatin statistisk signifikante (p=0,02). Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære endepunkter (f.eks. behov for revaskularisering, ikke-fatalt myokardieinfarkt, koronar død) blev ikke undersøgt i denne undersøgelse.

I atorvastatin-gruppen blev LDL-C reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) fra baseline 3,89 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30).7 (150 mg/dL ± 28) og i pravastatin-gruppen blev LDL-C reduceret til et gennemsnit på 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) fra baseline 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant det gennemsnitlige TC-niveau med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), det gennemsnitlige TG-niveau med 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) og det gennemsnitlige apolipoprotein B-niveau med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin øgede det gennemsnitlige HDL-C med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Der var en gennemsnitlig reduktion på 36,4 % i CRP i atorvastatin-gruppen sammenlignet med en reduktion på 5,2 % i pravastatin-gruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået med dosisstyrken 80 mg. De kan derfor ikke ekstrapoleres til de lavere dosistyrker.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilerne for de to behandlingsgrupper var sammenlignelige.

Effekten af intensiv lipidsænkning på større kardiovaskulære endepunkter blev ikke undersøgt i denne undersøgelse. Derfor er den kliniske betydning af disse billeddannelsesresultater med hensyn til primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ukendt.

Akut koronart syndrom

I MIRACL-undersøgelsen er atorvastatin 80 mg blevet evalueret hos 3.086 patienter (atorvastatin n=1.538; placebo n=1.548) med et akut koronart syndrom (non Q-wave MI eller ustabil angina pectoris). Behandlingen blev indledt i den akutte fase efter indlæggelse på hospitalet og varede i en periode på 16 uger. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag forlængede tiden til forekomsten af det kombinerede primære endepunkt, defineret som død uanset årsag, ikke-dødelig MI, genoplivet hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver hospitalsindlæggelse, hvilket indikerer en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldtes hovedsagelig en reduktion på 26 % i genindlæggelser på grund af angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi (p=0,018). De andre sekundære endepunkter opnåede ikke statistisk signifikans i sig selv (samlet: Placebo: 22,2 %, Atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen for atorvastatin i MIRACL-undersøgelsen var i overensstemmelse med det, der er beskrevet i afsnit 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Atorvastatins virkning på dødelig og ikke-dødelig koronar hjertesygdom blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patienterne var hypertensive, 40-79 år gamle, uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina pectoris, og med TC-niveauer ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Alle patienter havde mindst 3 af de prædefinerede kardiovaskulære risikofaktorer: mandligt køn, alder ≥55 år, rygning, diabetes, historie med CHD hos en førstegradsslægtning, TC:HDL-C >6, perifer vaskulær sygdom, venstre ventrikulær hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifik EKG-anormalitet, proteinuri/albuminuria. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have en høj risiko for en første kardiovaskulær hændelse.

Patienterne blev behandlet med antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenololol-baseret regime) og enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktionseffekt af atorvastatin var som følger:

1Baseret på forskel i rå hændelsesrater, der forekommer i løbet af en medianopfølgning på 3,3 år.

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt.

Den samlede dødelighed og den kardiovaskulære dødelighed blev ikke reduceret signifikant (185 vs. 212 hændelser, p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser, p=0,51). I subgruppeanalyserne efter køn (81 % mænd, 19 % kvinder) sås en gavnlig effekt af atorvastatin hos mænd, men kunne ikke fastslås hos kvinder, muligvis på grund af den lave hændelsesfrekvens i den kvindelige subgruppe. Den samlede dødelighed og den kardiovaskulære dødelighed var numerisk højere hos de kvindelige patienter (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men dette var ikke statistisk signifikant. Der var en signifikant behandlingsinteraktion ved antihypertensiv baselinebehandling. Det primære endepunkt (dødelig CHD plus ikke-dødelig MI) blev signifikant reduceret af atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), men ikke hos dem, der blev behandlet med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Effekten af atorvastatin på dødelig og ikke-dødelig kardiovaskulær sygdom blev også vurderet i et randomiseret, dobbeltblindet, multicenter, placebokontrolleret forsøg, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) hos patienter med type 2-diabetes, 40-75 år gamle, uden forudgående historie af kardiovaskulær sygdom og med LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) og TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Alle patienter havde mindst 1 af følgende risikofaktorer: forhøjet blodtryk, nuværende rygning, retinopati, mikroalbuminuria eller makroalbuminuria.

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=1.428) eller placebo (n=1.410) i en medianopfølgning på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktionseffekt af atorvastatin var som følger:

1Baseret på forskel i rå hændelsesrater, der forekommer i løbet af en medianopfølgning på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronar bypass-transplantation; CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar angioplastik.

Der var ingen beviser for en forskel i behandlingseffekten efter patientens køn, alder eller baseline LDL-C-niveau. Der blev observeret en gunstig tendens med hensyn til mortalitetsraten (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingenruppen, p=0,0592).

Rekursivt slagtilfælde

I SPARCL-undersøgelsen (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) blev effekten af atorvastatin 80 mg dagligt eller placebo på slagtilfælde evalueret hos 4.731 patienter, der havde haft et slagtilfælde eller et forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de foregående 6 måneder og ingen anamnese for koronar hjertesygdom (CHD). Patienterne var 60 % mænd, 21-92 år gamle (gennemsnitsalder 63 år) og havde en gennemsnitlig baseline-LDL-værdi på 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Det gennemsnitlige LDL-C var 73 mg/dL (1,9 mmol/L) under behandling med atorvastatin og 129 mg/dL (3,3 mmol/L) under behandling med placebo. Medianopfølgningen var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt fatalt eller ikke-fatalt slagtilfælde med 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 eller 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Dødeligheden af alle årsager var 9,1 % (216/2.365) for atorvastatin mod 8,9 % (211/2.366) for placebo.

I en post-hoc-analyse reducerede atorvastatin 80 mg forekomsten af iskæmisk slagtilfælde (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p=0,01) og øgede forekomsten af hæmoragisk slagtilfælde (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p=0,02) i forhold til placebo.

– Risikoen for hæmoragisk slagtilfælde var øget hos patienter, der deltog i undersøgelsen med tidligere hæmoragisk slagtilfælde (7/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57), og risikoen for iskæmisk slagtilfælde var ens mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

– Risikoen for hæmoragisk slagtilfælde var øget hos patienter, der deltog i undersøgelsen med tidligere lacunært infarkt (20/708 for atorvastatin mod 4/701 for placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), men risikoen for iskæmisk slagtilfælde var også nedsat hos disse patienter (79/708 for atorvastatin mod 102/701 for placebo; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Det er muligt, at nettorisikoen for slagtilfælde er øget hos patienter med tidligere lacunært infarkt, som får atorvastatin 80 mg/dag.

Der var en dødelighed af alle årsager på 15,6 % (7/45) for atorvastatin mod 10,4 % (5/48) i undergruppen af patienter med tidligere hæmoragisk slagtilfælde. Dødeligheden af alle årsager var 10,9 % (77/708) for atorvastatin mod 9,1 % (64/701) for placebo i undergruppen af patienter med tidligere lacunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år

En 8-ugers, åben undersøgelse for at evaluere farmakokinetik, farmakodynamik samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført hos børn og unge med genetisk bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-C ≥4 mmol/l. I alt 39 børn og unge i alderen 6 til 17 år blev indskrevet. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen 6 til 12 år og i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10 til 17 år og i Tannerstadie ≥2.

Den indledende dosis atorvastatin var 5 mg dagligt af en tyggetablet i kohorte A og 10 mg dagligt af en tabletformulering i kohorte B. Det var tilladt at fordoble atorvastatindosis, hvis en forsøgsperson ikke havde nået mål-LDL-C på <3.35 mmol/L i uge 4, og hvis atorvastatin blev godt tolereret.

Middelværdierne for LDL-C, TC, VLDL-C og Apo B faldt ved uge 2 blandt alle forsøgspersoner.

For forsøgspersoner, hvis dosis blev fordoblet, blev der observeret yderligere fald allerede 2 uger, ved den første vurdering, efter dosiseskalering. De gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om forsøgspersonerne forblev ved deres oprindelige dosis eller fordoblede deres oprindelige dosis. Ved uge 8 var den gennemsnitlige procentvise ændring i LDL-C og TC i forhold til baseline i gennemsnit ca. 40 % og 30 % over hele eksponeringsområdet.

I et andet åbent, enarmigt studie blev 271 mandlige og kvindelige HeFH-børn i alderen 6-15 år indskrevet og behandlet med atorvastatin i op til tre år. Inklusion i undersøgelsen krævede bekræftet HeFH og et baseline LDL-C-niveau ≥ 4 mmol/L (ca. 152 mg/dL). Undersøgelsen omfattede 139 børn på Tanner 1-udviklingsstadiet (generelt i alderen 6-10 år). Doseringen af atorvastatin (en gang dagligt) blev indledt med 5 mg (tyggetablet) hos børn under 10 år. Børn på 10 år og derover blev påbegyndt med 10 mg atorvastatin (en gang dagligt). Alle børn kunne titrere til højere doser for at opnå et mål på < 3,35 mmol/L LDL-C. Den gennemsnitlige vægtede dosis for børn i alderen 6 til 9 år var 19,6 mg og den gennemsnitlige vægtede dosis for børn i alderen 10 år og derover var 23,9 mg.

Den gennemsnitlige (+/- SD) baseline LDL-C-værdi var 6,12 (1,26) mmol/L, hvilket var ca. 233 (48) mg/dL. Se tabel 3 nedenfor for de endelige resultater.

Dataene var i overensstemmelse med, at der ikke var nogen lægemiddelvirkning på nogen af vækst- og udviklingsparametrene (dvs. højde, vægt, BMI, Tanner-stadie, investigatorvurdering af den samlede modning og udvikling) hos pædiatriske og unge forsøgspersoner med HeFH, der modtog atorvastatin-behandling i løbet af den 3-årige undersøgelse. Der blev ikke konstateret nogen af investigator vurderet lægemiddelvirkning i højde, vægt, BMI efter alder eller køn pr. besøg.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie efterfulgt af en åben fase blev 187 drenge og postmenarkalske piger i alderen 10-17 år (gennemsnitsalder 14.1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (FH) eller svær hyperkolesterolæmi blev randomiseret til atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger, og derefter fik alle atorvastatin i 26 uger. Doseringen af atorvastatin (en gang dagligt) var 10 mg i de første 4 uger og blev optitreret til 20 mg, hvis LDL-C-niveauet var >3,36 mmol/L. Atorvastatin sænkede signifikant plasmaniveauerne af total- C, LDL-C, triglycerider og apolipoprotein B i løbet af den 26 ugers dobbeltblindfase. Den gennemsnitlige opnåede LDL-C-værdi var 3,38 mmol/L (interval: 1,81-6,26 mmol/L) i atorvastatin-gruppen sammenlignet med 5,91 mmol/L (interval: 3,93-9,96 mmol/L) i placebogruppen i løbet af den 26 ugers dobbeltblindede fase.

En yderligere pædiatrisk undersøgelse af atorvastatin versus colestipol hos patienter med hyperkolesterolæmi i alderen 10-18 år viste, at at atorvastatin (N=25) forårsagede en signifikant reduktion i LDL-C i uge 26 (p<0.05) sammenlignet med colestipol (N=31).

En compassionate use-undersøgelse hos patienter med svær hyperkolesterolæmi (herunder homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske patienter, der blev behandlet med atorvastatin titreret efter respons (nogle forsøgspersoner fik 80 mg atorvastatin pr. dag). Undersøgelsen varede 3 år: LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Den langsigtede virkning af atorvastatinbehandling i barndommen med henblik på at reducere morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke blevet fastslået.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med atorvastatin hos børn i alderen 0 til under 6 år til behandling af heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0 til under 18 år til behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi, kombineret (blandet) hyperkolesterolæmi, primær hyperkolesterolæmi og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se afsnit 4.2 for oplysninger om pædiatrisk brug).