Den sædvanlige tilgang til behandling af kroniske sygdomme er at øge medicindosis eller at tilføje nye lægemidler til behandlingen, efterhånden som symptomerne bliver mere alvorlige. KOL er ingen undtagelse, og retningslinjerne anbefaler at indføre inhalationskortikosteroider (ICS), når FEV1 falder til under 50 % af den forudsagte værdi.1,2 Retningslinjerne er naturligvis baseret på den bedste tilgængelige evidens, og undersøgelser som ISOLDE viste, at fluticason (FLU) 500mg/12h var i stand til at reducere eksacerbationer betydeligt hos patienter med FEV13 Med hensyn til disse resultater bør der gøres to observationer: (a) exacerbationerne blev også reduceret hos patienter med FEV1>50%; faktisk var reduktionen endnu større, fra 0,92 episoder/år i placebogruppen til 0,67 med FLU, en reduktion på 27%, ikke signifikant på grund af det lave antal episoder og mangel på tilstrækkelig statistisk styrke, sammenlignet med en reduktion på 16% hos patienter med FEV1p

=.022, takket være et større antal episoder)3; (b) disse tal er et gennemsnitsresultat for hele populationen, og vi ved ikke, om der er patienter, hos hvem reduktionen er meget vigtig, og andre, hos hvem den er ikke-eksisterende, hvilket er afgørende for at træffe terapeutiske beslutninger med hver enkelt specifik patient i vores daglige praksis.

Identifikation af responders er afgørende i forbindelse med brugen af ICS ved KOL. Resistensen af den neutrofile inflammation, der er typisk for KOL, over for kortikosteroidernes virkning er perfekt beskrevet.4 Desuden er inaktiveringen af histon deacetylase i KOL en yderligere mekanisme for resistens over for ICS.5 KOL er imidlertid en slags kludetæppe, hvor alt er tilladt6 , og den udefinerede definition af FEV1/FVC7 Fra begyndelsen af 1990’erne ved vi, at de patienter med KOL, der fremviser en positiv bronkodilatortest (BT), reagerer hyppigere og mere intensivt på ICS8,9 . Senere undersøgelser har bekræftet denne observation10,11 og har udvidet den til ICS, der anvendes i kombination med et langtidsvirkende beta-adrenergikum (LABA).12 Den forbindelse, der forbinder BT og svaret på ICS, ses i de inflammationsmønstre, der er forbundet med bronkodilatorsvaret. Patienterne med positiv BT har en større bronchial eosinofil inflammation sammenlignet med de ikke-reversible13 , og eosinofilerne er ekstraordinært følsomme over for virkningen af kortikosteroiderne. I samme retning viste Leuppi et al.14 , at blandt deres patienter med KOL var det kun dem med bronchial hyperrespons, der var identificeret ved en positiv provokationstest med mannitol, der reagerede på 3 måneders behandling med ICS. En anden markør for eosinofil inflammation i KOL, f.eks. fraktionen af udåndet nitrogenoxid (FeNO), har vist sig at være relateret til responset på ICS, i lungefunktionen såvel som i anstrengelseskapaciteten og i respiratoriske symptomer15 .-17 Det er endda blevet påvist, at en normal koncentration af FeNO i KOL har en negativ prædiktiv værdi for klinisk respons på ICS på 87 %.16 På baggrund af disse resultater er det uundgåeligt at spørge: Hvordan er det muligt at ordinere ICS i høje doser på ubestemt tid til KOL-patienter, hvoraf de fleste er ældre, mange er polymedicinerede og nogle endda skrøbelige, uden at man på forhånd har bekræftet eller verificeret, om de vil respondere på behandlingen? Bør vi ikke på alle mulige måder forsøge at sikre, at vores patient vil få gavn af ICS, før vi ordinerer dem, blot fordi han/hun har en FEV118 , og fordi de bidrager til de høje omkostninger til KOL-behandling.19 Vi har flere og flere enkle strategier til at identificere dem, der reagerer på ICS: tidligere astma, atopi, positiv BT, bronchial hyperrespons, høj FeNO, eosinofili i sputum. Sandsynligvis er ingen af dem 100 % sensitiv eller specifik, men en integration af enten dem alle eller flere af dem i den kliniske vurdering ville give mulighed for en langt bedre ordination af disse lægemidler, som er en uerstattelig hjælp i behandlingen af dem, der reagerer, eller kan være en fjende for dem, der ikke reagerer.

På dette punkt bør vi mindes om, hvorfor BT er blevet udskældt som en test med prognostisk værdi i KOL. Det meste af skylden ligger i den undersøgelse, der blev offentliggjort af Calverley et al.20 med data fra screeningen af ISOLDE-undersøgelsen. Den endelige konklusion, efter at patienterne havde gennemgået 3 BT i løbet af 2 måneder, var, at det ikke var pålideligt at klassificere patienterne som positive eller negative ved hjælp af BT. Men hvis vi ser på designet, ser vi tre kritiske punkter: (a) patienterne med en reversibilitet på over 10 % i den første BT blev udelukket, hvilket indebærer, at de mest reversible patienter blev udelukket, og derfor kan resultaterne ikke ekstrapoleres til alle KOL-tilfælde; (b) de 3 BT blev udført med forskellige protokoller, derfor burde det ikke være så mærkeligt at finde forskellige resultater; og (c) størstedelen af patienterne udviste en reversibilitet tæt på cut-point (+12 %), derfor kan variabiliteten i selve målingen betyde, at testen den ene dag er positiv (e.f.eks. +12,2 %) og den næste dag er negativ (f.eks. +11,8 %), hvilket på ingen måde indebærer, at reversibiliteten har ændret sig klinisk. Det, som denne undersøgelse viser, er, at vi ikke bør bruge en kontinuerlig variabel (reversibilitet) som en kategorisk variabel (positiv eller negativ). Det vigtige er i stedet dens størrelse. Faktisk viser en nylig undersøgelse en fremragende korrelation mellem responset på BT og stigningen i FEV1 efter 3 måneders behandling med et ICS plus et LABA.21

Hvordan er vi nået frem til denne situation? Ved en falsk forenkling. Vi er gået fra “blue bloater”, “pink puffer”, rygerbronchiolitis, astmatisk bronkitis, bronkiektasi hos rygere osv. til det unitariske begreb om KOL som FEV1/FVC efter bronkodilatortest22 observeret, hvordan den KOL, som nogle unge astmatikere udviklede, var meget forskellig fra den KOL, som ikke-astmatikere udviklede. Førstnævnte havde større bronchial hyperrespons, større koncentrationer af immunoglobulin E, større hyppighed af positiv BT og var forbundet med mere allergisk rhinitis og hvæsende vejrtrækning. Det er det, der senere blev defineret som overlapningssyndromet mellem astma og KOL7,23 hos patienter med postbronchodilator FEV1/FVCIhvis astmakomponenten er fremtrædende, kan en tidligere indførelse af ICS være berettiget”.24 Konceptet om KOL som en sygdom, der er resistent over for ICS, har ført os til det fejlagtige koncept om at anvende den størst mulige dosis. Kortikosteroidresistens er ikke et problem med dosis, men med typen af inflammation, og der er faktisk ingen undersøgelser, der viser bedre kliniske resultater med større doser af ICS. Resultaterne af de undersøgelser, der er gennemført i USA med FLU i en dosis på 250 mg/12h (som er den dosis, der er godkendt af Food and Drug Administration til behandling af KOL i USA)25 , svarer fuldt ud til resultaterne af europæiske undersøgelser med FLU i en dosis på 500 mg/12h26 . Desuden fandt man i en nylig systematisk gennemgang ingen sammenhæng mellem de beskedne kliniske fordele ved ICS ved KOL (som defineret af forfatterne) og obstruktionens sværhedsgrad.27

Det er derfor på tide at ændre paradigmet fra det nuværende “ICS i høje doser til alle KOL-patienter med FEV1overlap), uanset deres FEV1”. Det betyder, at man går fra en indikation efter sværhedsgrad til en indikation efter fænotype28 .-31 Det er klart, at dette vil kræve en ekstra indsats fra specialisternes side, men det vil uden tvivl være det værd for vores patienter.

Sidst af alt, for de tilhængere af medicin baseret på evidens, vil jeg minde om resultaterne af en randomiseret klinisk undersøgelse, der sammenlignede resultaterne af behandlingen med ICS hos patienter med KOL, alt efter om den var påkrævet i overensstemmelse med retningslinjerne (dem fra British Thoracic Society, grundlæggende det samme som GOLD) eller i overensstemmelse med den eosinofile inflammatoriske profil i induceret sputum (kun indgivelse af ICS til de patienter med høj koncentration af eosinofile). Ved udgangen af et års opfølgning havde de patienter, der blev behandlet med ICS afhængigt af deres koncentration af eosinofile, betydeligt færre forværringer og hospitalsindlæggelser end de patienter, der blev behandlet strengt efter retningslinjerne.32 Dataene er indlysende: behandling efter fænotype vinder med en mile frem for behandling efter sværhedsgrad. Den eneste mulighed, vi har tilbage, er at ændre retningslinjerne. Lad os håbe, at fornuftens og de videnskabelige bevisers lys guider vores ledere, når de udarbejder de nye retningslinjer for KOL-behandling.