Allergisk bronchopulmonal aspergillose

Allergisk bronchopulmonal aspergillose

Allergisk bronchopulmonal aspergillose (ABPA) er en type overfølsomhedslungesygdom forårsaget af en allergisk reaktion på Aspergillus fumigatus. Aspergillus lever allestedsnærværende i miljøet som termotolerante sporedannende svampe, der findes i fugtige områder som f.eks. lofter, kompostbunker og husholdningsvarer og brød.

Af de 250 kendte Aspergillus-arter tegner A. fumigatus sig generelt for op til 90 % af infektionerne. Lungesygdomsmønstre afhænger af eksponeringshistorikken, organismens patogenicitet og niveauet af det menneskelige immunforsvar, der forårsager en bred variation af kliniske sygdomme, herunder invasiv lungesvulst, aspergillose, aspergillomer og allergiske eller overfølsomhedsreaktioner.

ABPA findes karakteristisk hos astmatiske eller cystisk fibrosepatienter og diagnosticeres på baggrund af de kliniske, radiografiske og laboratoriemæssige karakteristika. Fælles træk omfatter tilstedeværelsen af astma, central bronkiektase, tilbagevendende lungeinfiltrater, perifer eosinofili, forhøjet serum immunoglobulin (Ig) E, IgM- og IgA-antistoffer mod A. fumigatus og umiddelbar kutan reaktion på Aspergillus.

Patienterne beskriver ofte en forværring af deres kroniske astmasymptomer med ny steroidafhængighed, utilpashed, feber og produktivt sputum, samtidig med at de har bronkiektase eller tilbagevendende lungeinfiltrater på billeddannelse. Behandlingen er baseret på respons på systemiske kortikosteroider over flere måneder med en vis fordel af svampemidler.

Patofysiologien ved ABPA er afhængig af den tilbagevendende eksponering for Aspergillus kombineret med et ændret immunforsvar. Genetisk prædisponering menes at forklare den øgede modtagelighed for en overfølsomhedsreaktion blandt astmatikere eller cystisk fibrosepatienter på trods af lignende miljøer.

Inhalation af Aspergillus-sporer giver mulighed for vækst af hyphaer i bronkietræets slimhindeforing. Hyphaernes proteolytiske enzymer ændrer den mucociliære clearance og beskadiger epitheliale luftvejsceller, hvilket fremkalder antigenisk aktivering af lokale proinflammatoriske cytokiner og kemokiner. Der induceres et fremtrædende T-hjælpercelle type 2 (Th2) cluster of differentiation 4 (CD4+) T-cellrespons med deraf følgende dannelse af IgE- og IgG-antistoffer mod Aspergillus. Vævsskader formidlet af eosinofile i kombination med lokale cytokiner og kemokiner resulterer i kronisk luftvejsinflammation og bronkiektatisk remodellering.

ABPA hos astmatikere kan inddeles i fem stadier. Hvert stadie er ikke en fase af sygdommen og betyder ikke nødvendigvis en progression.

– Stadie I er det akutte stadie, der bemærkes ved infiltrater på røntgenbilleder af brystet, forhøjet total IgE i serum og eosinofili.

– Stadie II betegnes som remissionsstadiet, med patienter, der ikke har haft infiltrater på røntgenbilleder af brystet eller behov for prednison i mindst 6 måneder.

– Stadie III er defineret ved tilbagevendende eksacerbation noteret ved fund på billeddannelse og forhøjede serum IgE-niveauer. Patienter i dette stadie reagerer på steroidbehandling og har begrænset ardannelse på computertomografi (CT) med høj opløsning.

– Stadie IV er steroidafhængigt stadie med/uden røntgenfund i brystet

– Stadie V er fibrotisk sygdom, der ses på røntgenbillede af brystet eller CT af brystet ud over irreversibel forringelse af lungefunktionen og dårlig respons på prednisonbehandling.

ABPA findes typisk hos astmatiske eller cystisk fibrosepatienter og diagnosticeres på grundlag af de kliniske, radiografiske og laboratoriemæssige karakteristika. Patienterne kan underinddeles på grundlag af tilstedeværelsen af bronkiektase på billeddannelse. Patienter uden bronkiektase betragtes som seropositiv ABPA. Alle kriterier er ikke nødvendige for at stille diagnosen.

1. Astma (påkrævet)

2. Central bronkiektase (påkrævet)

3. Umiddelbar kutan reaktivitet over for Aspergillus-arter eller A. fumigatus (påkrævet)

4. Samlet serum-IgE-koncentration større end 1 000 internationale enheder/milliliter (IE/ml) (påkrævet)

5. Forhøjet serum IgE eller IgG mod A. fumigatus (påkrævet)

6. Røntgenografiske infiltrater i brystet (valgfrit)

7. Serumudfældningsantistoffer mod A. fumigatus (valgfrit)

1. Astma (påkrævet)

2. Umiddelbar kutan reaktivitet over for Aspergillus-arter eller A. fumigatus (påkrævet)

3. Samlet serum-IgE-koncentration større end 1000 IE/ml (påkrævet)

4. Forhøjet serum-IgE eller IgG mod A. fumigatus (påkrævet)

5. Røntgenografiske infiltrater i brystkassen (valgfrit)

1. Klinisk forværring (øget hoste, hvæsende vejrtrækning, træningsintolerance, øget sputum, nedsat lungefunktionstest (PFT))

2. Umiddelbar kutan reaktivitet over for Aspergillus-arter eller tilstedeværelse af serum-IgE – A. fumigatus

3. Samlet serum IgE-koncentration større end 1000 IE/ml (påkrævet)

4. Udløsende antistoffer mod A. fumigatus eller serum IgE eller IgG – A. fumigatus

5. Røntgenografiske infiltrater i brystet

Patienter, der er ramt af ABPA, kan bemærke en forværring af deres kroniske astmatiske eller cystisk fibrose-symptomer med ny steroidafhængighed og øget brug af inhalatorer, utilpashed, lav feber og produktivt sputum, der kan være vedholdende og modstandsdygtigt over for sugning. Expectoration af brunlige sorte slimpropper beskrives af 31-69 % af patienterne. Mange af dem kommer efter flere behandlinger for pneumoni baseret på billeddannelsesresultater.

ABPA findes overvejende hos patienter, der lider af astma eller cystisk fibrose, og er på sit højeste i det 3. eller 4. årti, men begynder allerede i ungdomsårene. Prævalensen af ABPA er 1-2 % hos astmatikere og 2-15 % hos cystisk fibrose-patienter, selv om nogle undersøgelser har vist, at der er tale om op til 13 % på astmaklinikker og 39 % af patienter på intensivafdelinger (ICU), der er indlagt med akutte alvorlige astmaforværringer. Køn og race har ikke vist sig at spille en rolle.

Konkurrerende diagnoser, der kan efterligne allergisk bronchopulmonal aspergillose

Mens mange af nedenstående diagnoser har billeddannende ændringer, der ligner ABPA, er skelnen mellem diagnoserne baseret på serologiske forhøjelser af Aspergillus-antistoffer og IgE-niveauer. I mangel af radiografiske ændringer og betydelige symptomer, men positive Aspergillus-antistoffer, bør klinikere være opmærksomme på Aspergillus-overfølsomhed.

• Akut astmaeksacerbation

• Atypisk eller samfundserhvervet pneumoni

• Non-ABPA-hypersensitivitetspneumonitis

• Pulmonal tuberkulose

• Eosinofil pneumoni

• Churg-Strauss syndrom

• Bronchocentrisk granulomatose

Fysisk undersøgelse kan være normal eller omfatte følgende lungefund: hvæsende vejrtrækning, grove knitren, fokal konsolidering og produktiv hoste.

Diagnostisk testning bør omfatte flere laboratorieprøver for at bekræfte diagnosen og lungebilleddannelse ved røntgen af thorax eller CT-scanning.

Den indledende diagnose bør omfatte en hudprick med A. fumigatus-antigen for at vurdere en umiddelbar kutan reaktion og et samlet IgE-niveau i serum. Umiddelbare type I-reaktioner skal nå en maksimal wheal eller et ødem efter 10-20 minutter for at være diagnostiske. Der kan forekomme en forsinket reaktion eller type III-reaktion efter 6-8 timer, men den er ikke diagnostisk for ABPA og antyder muligheden for Aspergillus-overfølsomhed. Et samlet serum-IgE-niveau anvendes både til initial diagnose og sygdomsaktivitet på lang sigt.

Niveauer på mere end 1000 IE/ml af samlet serum-IgE understøtter i høj grad diagnosen ABPA. Patienter, der har IgE-niveauer i dette interval og en positiv kutan reaktion, har en høj sandsynlighed for ABPA og bør få tilsendt serum IgG og IgE for A. fumigatus og serumudfældningsmidler ud over billeddannelse. Samlede serum-IgE-niveauer på 500-1000 IU/ml berettiger til serum-IgG- og IgE-niveauer for A. fumigatus og nøje overvågning med IgE-niveauer med flere måneders mellemrum. Samlede IgE-niveauer under 500 IE/ml bør følges årligt.

Radiografiske undersøgelser for ABPA bør omfatte en røntgenografisk billeddannelse af brystet og en CT af brystet, fortrinsvis med høj opløsning. Fundene kan være forbigående, såsom pulmonale infiltrater eller segmental kollaps sekundært til mucous plugging, eller være permanente med bronkiektase. Typiske fund på CT-scanning omfatter central bronkiektase, der involverer flere lober med varikøse og cystiske forandringer, mucoid impaction med høj belægning, centrilobulære knuder, tree-in-bud-opacificering og fibrose i sene stadier.

Sputumkultur for A. fumigatus er af begrænset værdi og ikke nødvendig for diagnosen. Tilsvarende er bronkoskopisk evaluering for svampekultur (positiv kultur kan afspejle kolonisering snarere end aktiv sygdom) og histologi ikke nødvendig for diagnosen.

N/A

Behandling af ABPA anvender oral kortikosteroidbehandling som behandling af førstevalg. Prednisolon 0,5 milligram/kilogram/dag (mg/kg/dag) i 1-2 uger gives ved diagnosen og derefter på skiftende dage i 6-8 uger. Det samlede IgE-niveau i serum gentages på dette tidspunkt, og et fald på mere end 35 % foreslås som en markør for en vellykket behandling. Steroiderne ophører med nedtrapning med 5-10 milligram hver 2. uge.

Et alternativt regime er blevet beskrevet med en højere initial dosis efterfulgt af 6-12 måneders behandling. To randomiserede forsøg har evalueret itraconazolbehandling ved ABPA. Selv om serum IgE-niveauerne faldt med mere end 25 %, og der blev konstateret et fald i steroidforbruget, ændrede lungefunktionen sig ikke signifikant, og derfor anvendes svampedræbende behandling ikke almindeligvis som første linjebehandling. Itraconazol kan have en rolle som supplerende behandling, hvis prednisonbehandling ikke har været tilstrækkelig.

Patienterne bør fortsat være i bronkodilaterende behandling for deres underliggende luftvejssygdom ud over brug af mucolytika til sputumafklaring. In-exsufflation og respiratorisk sugning kan være en fordel.

Patienterne bør overvåges for tegn på akut respirationssvigt, herunder takypnø, brug af accessoriske muskler eller mental statusændring som følge af hypoxi eller hyperkapnø. Det anbefales at anvende supplerende ilt for at holde saturationen over 92 % og hyppige bronkodilaterende behandlinger ved respiratorisk behandling, hvis der er tydelig hvæsende vejrtrækning. Ikke-invasiv positiv trykventilation kan anvendes hos patienter med akut respirationssvigt som et middel til at forsinke eller undgå intubation.

Lungeundersøgelsen bør langsomt forbedres under behandlingen med nedsat hvæsende vejrtrækning og sputumproduktion før udskrivelse.

Optag serum IgE-niveauerne hver 6-8 uge som tidligere beskrevet. Det samlede IgE-niveau vil falde med mindst 35 % i løbet af 6 ugers perioden med prednison, men ubegrænset administration af prednison for at normalisere det samlede serum-IgE-niveau tilrådes ikke. Lungefunktionstest kan også indhentes for at overvåge lungefunktionen på lang sigt.

Efter den indledende behandling med steroider evalueres patienterne for sygdomsaktivitet med serielle serum IgE-niveauer og CT-scanninger. Bevis for et af følgende er bekymrende for eksacerbation: øget hoste eller hvæsende vejrtrækning med eller uden sputumproduktion, uforklarligt fald i ekspirationsflowhastighed, en stigning på mere end 100 % i serum-IgE eller nye infiltrater på billeddannelse.

IgE-niveauer bør revurderes, og steroider bør enten genstartes eller øges til en højere dosis. Hvis IgE-niveauerne fortsat er forhøjede, og der ikke kan ske en nedtrapning af steroiderne, er der sket en udvikling til stadium IV.

N/A

N/A

Ingen ændring af standardbehandlingen.

Ingen ændring af standardbehandlingen.

Ingen ændring i standardbehandling.

Ingen ændring i standardbehandling.

Langvarig steroidbrug under behandlingen øger risikoen for øget hyperglykæmi hos diabetiske og ikke-diabetiske patienter. Yderligere titrering af diabetesmedicin og tæt opfølgning hver 4-6 uge bør anvendes. Desuden bør patienterne afvænnes fra steroidbehandling for at undgå binyrebarkinsufficiens.

Ingen ændring af standardbehandling.

Der er en øget risiko for infektion og nedsat sårheling, mens de behandles med steroidbehandling.

ABPA vil inducere forværring af astma- eller cystisk fibrose-symptomer.

Der er en øget risiko for maverosion, mens de er i steroidbehandling.

Ingen ændring i standardbehandling.

Behandling med steroidbehandling kan inducere delirium eller forværre ændringer i mentalisering.

Overvågning for tegn på akut respirationssvigt.

Der er ingen defineret opholdslængde i denne population i betragtning af den lave prævalens.

Patienter, der diagnosticeres med ABPA, mens de er indlagt, har sandsynligvis en akut astma- eller cystisk fibroseekspiratorisk eksacerbation. Udskrivelsen vil blive dikteret af, at hvæsende vejrtrækning og dyspnø er forsvundet, og at afhængigheden af respiratoriske bronkodilaterende behandlinger er mindsket. Patienterne bør vende tilbage til iltbehov svarende til niveauet før indlæggelse eller akut sygdom.

Opfølgning i lungeklinikken inden for 2-4 uger efter indlæggelse anbefales.

N/A

Ingen

Overvågning af det samlede serum IgE-niveau hver 6-8 uge i løbet af et år for at sikre behandlingssucces. Stigninger over 100 % af baseline indikerer en eksacerbation af ABPA. Det anbefales at gentage røntgen af brystet eller CT af brystet efter 6-7 uger for at vurdere opløsning af infiltrater.

N/A

Prognosen for cystisk fibrosepatienter er uændret ved diagnosen ABPA.

N/A

Patienter, der behandles med mere end 3 måneders steroidbehandling, bør evalueres for behandlinger til forebyggelse af osteoporose og overvåges for forskellige andre bivirkninger af kronisk steroidbrug. Disse personer bør også modtage pneumokok- og influenzavaccinationer.

VII. Hvad er beviserne?

Greenberger, PA. “Allergisk bronchopulmonal aspergillose”. . vol. 110. 2002. pp. 685-92.

Patterson, K, Strek, ME. “Allergisk bronchopulmonal aspergillose”. . vol. 7. 2010. pp. 237-44.