Der er hidtil kun meget sjældent blevet offentliggjort overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type over for hepariner. I litteraturen fandt vi 9 dokumenterede tilfælde af overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type overfølsomhedsreaktioner på hepariner (Tabel3). Desværre blev der kun i 5 af disse tilfælde udført en tilstrækkelig allergologisk udredning, der tyder på IgE-medieret allergisk overfølsomhed.
Den allergologiske udredning af overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type over for hepariner er baseret på hudprick og intradermal heparintest med aflæsning efter 15 til 20 minutter. Specificiteten af heparinhudtest synes at være høj, hvis der anvendes klart ikke-irriterende heparinkoncentrationer, mens sensitiviteten af denne testprocedure stort set er ukendt. Generelt øger lavere heparinkoncentrationer (dvs. højere fortyndinger) specificiteten, men kan mindske sensitiviteten af testen. Derfor anbefales det som en første screeningkoncentration for heparinoverfølsomhed at anvende henholdsvis de ufortyndede terapeutiske heparinopløsninger til priktest og en 1:10-fortynding til intradermal testning.
Ved anvendelse af denne fremgangsmåde, dvs. ufortyndede terapeutiske heparinkoncentrationer til priktest og en 1:10-fortynding til intradermal testning, kan der i op til 10 % af tilfældene observeres testreaktioner af umiddelbar type. Disse reaktioner bør ikke naivt fortolkes som bevis for en IgE-medieret allergi, da de kan være forårsaget af en uspecifik heparininduceret histaminfrigørelse. Disse falskt positive reaktioner skal adskilles fra ekstremt sjældne allergiske reaktioner af umiddelbar type ved mere omfattende hudtestning med en yderligere serie af fortyndinger (1:100, 1:1.000, 1:10.000). Ved ægte allergiske reaktioner bør disse lavere koncentrationer stadig give positive resultater.
Den præsenterede patient udviste således positive priktestresultater op til en fortynding af enoxaparin 1:10.000, hvilket tyder på IgE-medieret allergi. Det enoxaparinpræparat, der blev anvendt til hudtest, bestod af enoxaparin og aqua uden yderligere tilsætningsstoffer. Endvidere udelukkede den observerede krydsreaktivitet i et panel af heparinpræparater fra forskellige testede producenter, at kontaminanter eller konserveringsmidler, der er tilsat nogle produkter, såsom natriummetabisulfit, benzylalkohol eller klorokresol, kunne spille en årsagsmæssig rolle. BAT blev foreslået som en supplerende metode til in-vitro-diagnostik af heparinallergi. Men indtil nu har disse forfatteres resultater ikke kunnet bekræftes af yderligere offentliggjorte data. Desuden har vi og andre grupper med erfaring inden for heparinallergi gentagne gange ikke kunnet påvise heparin-sensibilisering ved hjælp af BAT.
Harr et al. diagnosticerede IgE-medieret allergi over for s.c. injiceret dalteparin ved positive hudpriktest og intradermal test hos en patient med generaliseret urticaria ledsaget af kvalme og let dyspnø. Overraskende nok blev UFH, der var hudtest-negativ, tolereret i en i.v.-udfordringstest. Van Zuuren rapporterede om en patient med lokale urticariale reaktioner på injektionsstederne af nadroparin, som en gang blev efterfulgt af generaliseret urticaria, angioødem og kollaps. De rapporterede om krydsreaktivitet med hudtest-negativ enoxaparin, fordi der i en subkutan udfordringstest udviklede sig generaliseret urticaria. Berkun og kolleger henviste til en patient med heparininduceret recidiverende anafylaksi under hæmodialyse med hypotension og bevidsthedstab, bekræftet af positiv intradermal hudtest med UFH og LMWH’er. En time efter en heparininduceret anafylaktisk episode blev der målt et forhøjet serumtryptase-niveau ved enzyme-linked immunosorbent assay, som blev normaliseret inden for 24 timer. Blot historisk blev allergisk anafylaksi over for heparinpræparater tilskrevet proteinforureninger af animalsk oprindelse under suboptimale produktionsprocesser, nemlig med heparinpræparater fra svinetarm.
Non-allergisk heparin-associeret anafylaksi kan være forårsaget af direkte histaminfrigivelse fra mastceller og basofiler ved uspecifik binding af forurenende stoffer eller indirekte ved komplement/kinin-aktivering. I 2008 kunne oversulfateret chondroitinsulfat og dermatansulfat påvises som forurenende stoffer i heparin i en række patienter med anafylaktiske reaktioner. Oversulfateret chondroitinsulfat aktiverer kallikrein-kininsystemet med generering af bradykininin og aktivering af de potente anaphylatoksiner C3a og C5a, der begge fører til anafylaktiske symptomer.
I tilfælde af terapeutisk nødvendighed for øjeblikkelig antikoagulation hos vores patient er streng undgåelse af alle hepariner obligatorisk. Alternativt kunne han få hirudiner eller direkte trombinininhibitorer, der begge har en helt anden molekylær struktur end heparin-polysacchariderne. Argatroban som en kompetitiv trombinhæmmer er et lille molekyle med en molekylvægt på 500 kDa. Det administreres som kontinuerlig i.v.-infusion, hvilket resulterer i en plasmahalveringstid på 45 minutter, som kan overvåges ved hjælp af tromboplastintiden. Det er godkendt til behandling og forebyggelse af trombose i forbindelse med HIT og til antikoagulation under perkutane koronarinterventioner, når heparin er kontraindiceret. Dabigatran er en direkte trombinhæmmer, der indtages oralt, og som er godkendt til profylakse af dyb venetrombose efter total hofte- og total knæartroplastik. For nylig blev godkendelsen udvidet til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med atrieflimren.
Her rapporterede vi et ekstremt sjældent tilfælde af heparininduceret anafylaksi sikret ved hudpriktest op til imponerende meget høje heparinfortyndinger. Desuden blev der observeret en ret bred krydsreaktivitet mellem tilgængelige polysaccharid-antikoagulantia, såsom UFH, LMWH’er og heparinoider. I en sådan situation er de nyligt godkendte direkte trombinininhibitorer argatroban eller dagibatran potentielle alternativer til hirudinerne på grund af deres helt anderledes kemiske struktur.
Denne publikation blev finansieret af den tyske forskningsstiftelse (DFG) og universitetet i Wuerzburg i støtteprogrammet Open Access Publishing.
Skriv et svar