Akut myeloid leukæmi (AML) – Klassifikation og overlevelsesrate

Billede: Billede: “Myeloblaster med Auer-stænger set i akut myeloid leukæmi (AML).” af Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licens: CC BY-SA 3.0

Definition

Hvad er akut myeloid leukæmi?

Akut myeloid leukæmi er en ondartet sygdom, der skyldes omdannelse af de stamceller, der findes i knoglemarven. Sygdommen er karakteriseret ved, at de ondartede celler er udviklingsstop i deres primitive stadium.

Epidemiologi og ætiologi

Højere prævalens af AML hos mænd

Akut myeloid leukæmi er mere almindelig hos mænd end hos kvinder og rammer normalt personer over 65 år.

Risikofaktorer ved udvikling af AML

• Hereditære årsager
• Trisomi 21 (Downs syndrom)
• Defekt DNA-reparation (Blooms syndrom, Fanconi-anæmi, ataxia-telangiectasia)
• Myeloproliferative syndromer (polycytemia vera, essentiel trombocytose)
• Eksponering for ioniserende stråling (radioaktivt nedfald) med en ekstremt høj stråledosis
• Eksponering for kemikalier som benzen, der almindeligvis anvendes i kemiske industrier
• Lægemidler (kemoterapimidler er den vigtigste årsag til lægemiddelinduceret AML)
• Alkylerende middel (busulfan)
• Topoisomerasehæmmere

Aldersbaseret præsentation af leukæmi

Præsentationsfaktorer omfatter:

• Alder 40-60 år: myeloid leukæmi (AML og kronisk myeloid leukæmi (CML))
• Alder 0-14 år: akut lymfatisk leukæmi
• Alder 60 år og ældre: kronisk lymfatisk leukæmi

Klassifikation

FAB- og WHO-klassifikationer

AML klassificeres i henhold til følgende standarder:

• Fransk-amerikansk-British (FAB) klassifikation
• World Health Organization (WHO) klassifikation

WHO-klassifikation

• AML med tilbagevendende genetiske abnormiteter
• AML med t(8;21)(q22;q22)
• AML med inv(16)(p13q22) eller t(16;16)(p13;q22)
• Akut promyelocytær leukæmi med t(15;17)(q22;q12)
• AML med t(9;11)(p22;q23)
• AML med t(6;9)(p23;q34)
• AML med inv(3)(q21q26.2) eller t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakaryoblastisk) med t(1;22)(p13;q13)
• AML med muteret NPM1
• AML med muteret CEBPA
• AML med myelodysplasi-relaterede træk
• Terapi-relateret AML og MDS
• AML med minimal differentiering
• AML uden modning
• AML med modning
• Akut myelomonocytær leukæmi
• Akut myelomonocytær leukæmi
• Akut monoblastisk/akut monocytær leukæmi
• Akut erytroide leukæmi (erytroide/myeloide og rene erytroleukæmi varianter)
• Akut megakaryoblastisk leukæmi
• Akut basofil leukæmi
• Akut basofil leukæmi
• Akut panmyelose med myelofibrose
• Myeloid sarkom
• Myeloid proliferationer relateret til Downs syndrom
• Transient abnorm myelopoiesis
• Myeloid leukæmi i forbindelse med Downs syndrom
• Blastisk plasmacytoid dendritisk celle neoplasme

Patofysiologi

AML på et cellulært niveau

Akut myeloid leukæmi opstår fra stamcellerne i det hæmatopoietiske system, som giver anledning til monoklonal proliferation og erstatter normale knoglemarvsceller.

I de tidligere stadier af AML sker der en udviklingsblokering af de myeloide celler; i CML sker denne blokering i et senere stadie. Disse umodne myeloide celler (blastceller) er til stede i knoglemarven og kommer ind i den perifere cirkulation. Der skal være mindst 20 % blastceller, for at tilstanden kan diagnosticeres som AML. Disse blastceller kan fylde hele knoglemarven og kan resultere i tørre tap og myelofibrose.

Patogenese

Kromosomale mutationer kan også resultere i udviklingen af AML. Translokation af t(15:17 ) forårsager akut promyelocytær leukæmi. Dette resulterer i en fusion af retinoinsyrereceptoren på kromosom 17 med et PML-gen på kromosom 15. Fusionsproduktet blokerer modningen i det promyelocytiske stadium, hvilket resulterer i akut promyelocytisk leukæmi. Indgift af retinsyre ved akut promyelocytisk leukæmi kan overvinde denne blokering og kan anvendes i behandlingen.

Pathognomonisk

Intracytoplasmatiske stave ses i myeloblasterne. De har følgende karakteristika:

• Sammensat af unormale lysosomer
• Farve med Sudan Black b farvning
• Myeloperoxidase positiv

Histokemi

Myeloperoxidase-positivitet indikerer tilstedeværelsen af granulocytdifferentiering. Auer-stænger er typisk positive for myeloperoxidase. Positivitet for uspecifik esterase indikerer tilstedeværelsen af monocytdifferentiering.

Immunokemi

Dette indikerer tilstedeværelsen af myeloid differentieringsmarkørerne CD13, CD14, CD15 og CD64.

Klinisk undersøgelse og symptomer

Hvordan man genkender AML

Fysiske undersøgelsesfund for AML omfatter øget udsivning af blod fra den intravenøse linje og ekchymose. Dette fund indikerer tilstedeværelsen af dissemineret intravaskulær koagulation, hvor der er et forbrug af alle de koagulationsfaktorer, der er nødvendige for at standse blødningen. Tilstedeværelsen af papilledema, retinale infiltrater og kranienervelammelse indikerer tilstedeværelsen af en involvering af centralnervesystemet. Monocytisk leukæmi viser sig oftest med tyggegummihypertrofi og dannelse af hudknuder. Tilstedeværelsen af rygsmerter indikerer sarkomatøse forandringer i rygsøjlen.

Pancytopeni

Pancytopeni er den væsentligste årsag til de fleste AML-symptomer, herunder generel svaghed og øgede infektioner og episoder af blødning, især fra tandkødet og epistaxis. Øget træthed og svaghed tilskrives anæmi og går normalt forud for AML. Knoglesmerter ved AML skyldes udvidelsen af marvhulen i både øvre og nedre ekstremiteter.

Fever

Fever bør vurderes grundigt, da den oftest skyldes neutropeni. Behandling med bredspektret empirisk antibiotika er berettiget, især hvis neutrofiltallet er < 1.000.

Hud

Fund i huden omfatter tilstedeværelsen af petechiae ecchymose som følge af trombocytopeni og bleghed som følge af anæmi. Disse kan resultere i leukocytoklastisk vaskulitis.

Øjne

Bleg konjunktiva på grund af tilstedeværelsen af anæmi og fundusundersøgelse indikerer tilstedeværelsen af blødninger.

Centralnervesystemet

Klager over hovedpine og kranienervelammelser indikerer involvering af centralnervesystemet (CNS); akut monocytær og myelomonocytær leukæmi har en større prædisponering for udvikling af CNSmanifestationer. Markante forhøjelser af LDH ses også ved CNS-involvering.

Oropharynx

Monocytiske undertyper viser typisk tilstedeværelse af gingival hypertrofi.

Organomegali

Lymphadenopati er sjælden i AML. Den er karakteriseret ved fravær af hepatomegali og splenomegali. Deres involvering tyder på, at AML er opstået som følge af en komplikation af en allerede eksisterende myeloproliferativ lidelse. Dette kan skyldes udvikling af blastkrise ved akut lymfoid leukæmi.

Geledssmerter

Geledssmerter opstår på grund af tilstedeværelsen af øget aflejring af urinsyre i leddene, hvilket resulterer i gigt. Der er også mulighed for ledsynovial infiltration af de neoplastiske celler i leddene, hvilket resulterer i ledsmerter.

Diagnose

Laboratorieresultater

Laboratoriefundene omfatter følgende:

• WBC-tallet varierer fra 10.000 celler/mm3 til 100.000 celler/mm3 sammen med tilstedeværelsen af blastceller
• Anæmi: Normalt normocytisk eller makrocytisk ved tilstedeværelse af folinsyremangel
• Thrombocytopeni
• Knoglemarvsfund viser tilstedeværelse af blastceller. Et fund af dry tap tyder på omfattende fibrose eller hypercellulær knoglemarv.

Diagnosen AML kan formodes ved fund af leukæmiske blastceller i det perifere udstrygningsbillede. Den endelige diagnose er baseret på tilstedeværelsen af knoglemarvsaspiration og -biopsi. Immunofænotypiske, morfologiske og cytogenetiske undersøgelser er nødvendige for subklassificering af AML og for præcis behandling.

De følgende 2 kriterier er nødvendige for en præcis diagnose:

• Mindst 20 % blastceller i knoglemarvsaspirat eller perifert blod. Undtagelser omfatter t(8;21), t(15;17) og inv(16).
• Dokumentation for myeloid oprindelse, som kan bekræftes ved tilstedeværelsen af følgende:
  • Auer-stænger
  • MPO-positivitet
  • Myeloide markører

Terapi

Mulige behandlinger

Remissionsinduktionsbehandling omfatter et indledende forløb med intensiv kemoterapi, der har til formål at opnå fuldstændig remission af AML. Dette efterfølges af kemoterapi efter induktion. Yngre voksne vil have bedre overlevelsesrater end dem, der er ældre. Ældre voksne er også mere tilbøjelige til at få kemoterapikomplikationer sammenlignet med deres yngre modstykker. En knoglemarvstransplantation anvendes i resistente tilfælde og i hvert enkelt tilfælde.

Behandling af yngre patienter

Remissionsinduktionsbehandlingsregimer for AML omfatter følgende:

• Regime 1: cytarabin plus daunorubicin.
  • Standard 7+3-regime – indgift af cytarabin i de første 7 dage og daunorubicin i de første 3 dage (daunorubicin afbrydes efter de første 3 dage). Med denne behandling opnås 60-80 % remission med minimal toksicitet.
• Regime 2: administration af cytarabin plus idarubicin. Doseringsskemaet for cytarabin omfatter to gange daglig dosis i 12 doser sammen med idarubicin.

Idarubicin administreres umiddelbart efter idarubicin de første 3 dage. Dette regime opnår en remissionsrate på 90 %, men har en betydelig toksicitet. Cytarabin og idarubicin viser højere remissionsrater sammenlignet med cytarabin og daunorubicin.

Behandling af ældre patienter

Induktionskemoterapi udføres med anthracyclin og cytarabin; dette adskiller sig fra andre kemoterapiregimer.

Postinduktionskemoterapi

Denne behandling er baseret på cytogenetik og molekylærgenetik før behandling. Gunstig cytogenetik for kemoterapi efter induktion omfatter t(8:21) og inv(16). For patienter med intermitterende cytogenetik omfatter behandlingen kemoterapi eller knoglemarvstransplantation. Behandlingsmulighederne er baseret på en vurdering fra sag til sag.

Hæmatopoietisk knoglemarvstransplantation er behandlingsvalget i refraktære tilfælde. Overvågning under behandlingen sker via regelmæssige komplette blodtællinger og nyrefunktionstest. Leverfunktionstest udføres ugentligt. Konstant overvågning af urinsyre, calcium og fosfor er påkrævet, indtil de vender tilbage til normale niveauer.

Komplikationer

Blødning og anæmi

De mest almindelige komplikationer i forbindelse med AML omfatter anæmi, infektion og blødning. Tilstedeværelsen af neutropen enterocolitis, dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), hyperleukocytose og tumorlysesyndrom betragtes som medicinske nødsituationer.

Anemi

Anemien er primært normocytær normokrom anæmi, som typisk øges ved induktionskemoterapi. Den bør håndteres med tilbagevendende blodtransfusioner.

Infektion

Fordelingen af neutropeni prædisponerer patienterne for tilbagevendende infektioner, som kan håndteres med bredspektret antibiotika.

Blødning

Blødning er til stede på grund af nedsat antal blodplader eller på grund af DIC. Dissemineret intravaskulær koagulation ses overvejende ved akut promyelocytær leukæmi (M3). Den er karakteriseret ved hurtig udtømning af koagulationsfaktorer og resulterer i flere blødningsepisoder. Behandling med trombocyttransfusioner er indiceret.

Hyperleukocytose

Hyperleukocytose betragtes som en medicinsk nødsituation og indikeres ved tilstedeværelsen af øget samlet WBC-tal > 50 x109/L. Den viser sig med symptomer på respiratorisk og neurologisk nød.

Tumorlysesyndrom

Tumorlysesyndrom anses for at være en medicinsk nødsituation. Det viser sig med akut nyresvigt på grund af massiv tumorlysis. Der sker en betydelig frigivelse af kalium, urinsyre og fosfater i det systemiske kredsløb. Disse blokerer nyretubuli, hvilket resulterer i akut anurisk nyresvigt.

Der skal være mindst 2 kriterier til stede for at diagnosticere tumorlysesyndrom: forhøjet urinsyre-, kalium- og fosforniveau og nedsat calciumniveau (som vist i tabellen). Disse kan forebygges ved profylaktisk hydrering og alkalinisering af urinen. Allopurinol og rasburicase kan anvendes på baggrund af risikofaktorer.

Neutropenisk enterocolitis bør overvejes, når det absolutte neutropenietal er < 500/μL. Den diagnosticeres normalt efter kemoterapi. Den kliniske præsentation omfatter abdominalsmerter i nedre kvadrant i forbindelse med distension. Behandlingen omfatter tilvejebringelse af understøttende foranstaltninger.

Prognose og overlevelsesrate

Højere chancer for yngre AML-patienter

Faktorer, der forudsiger et gunstigt resultat ved AML, omfatter en yngre alder ved præsentationen uden tidligere historie med kemoterapi eller andre hæmatologiske lidelser.

Den følgende tabel indeholder en liste over risikofaktorer for udfaldet hos voksne med AML: