Abstract

Adderall (dextroamfetamin/amfetamin) er et almindeligt foreskrevet lægemiddel til behandling af opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og anses for at være sikkert med de fornødne forholdsregler. Brug af ordineret Adderall uden hensigt til overdosering som årsag til akut leverskade er yderst sjældent, og så vidt vides er der ikke rapporteret om nogen tilfælde i den engelske litteratur. Amfetamin er en bestanddel af rekreative stoffer som Ecstacy og er kendt for at forårsage hepatotoksicitet. Vi beskriver her et tilfælde af en 55-årig kvinde, som udviklede akut leversvigt under behandling af ADHD med Adderall. Hun præsenterede sig på skadestuen med forværring af mavesmerter, utilpashed og gulsot, der krævede indlæggelse på hospitalet. Hun havde en fortid med en delvis leverresektion som følge af metastaser fra tyktarmskræft, som var i remission på tidspunktet for præsentationen. Hun kom sig efter intensiv overvågning og konservativ behandling. Adderall bør anvendes med forsigtighed hos personer med underliggende leverlidelser.

1. Introduktion

Akut hepatitis kan skyldes en lang række årsager, hvoraf virale og toksininducerede skader er de mest almindelige. Toxininducerede leverskader bidrager til 30 % af de akutte leverskader . Overdosering af paracetamol er den mest almindelige årsag til akut leversvigt og tegner sig for 39 % af tilfældene i USA . Amfetamin og derivater heraf er blandt de sjældneste årsager til idiosynkratiske lægemiddelreaktioner, som er den formodede årsag i 13 % af tilfældene i alt . Amfetamin og ecstasy (MDMA) er fortsat populære rekreative stoffer i den vestlige verden, men er mindre almindelige i USA. I Spanien er det den næsthyppigste årsag til akut hepatitis hos patienter under 25 år, mens viral hepatitis er den hyppigste årsag . Præsentationen kan variere fra subklinisk forhøjelse af leverenzymer til fulminant leversvigt, der kræver ortotopisk levertransplantation . Det er yderst sjældent, at der udvikles levertoksicitet ved de foreskrevne doser. Så vidt vi ved, er der kun rapporteret om ét tilfælde i USA hos en 14-årig dreng . Vi rapporterer her det første tilfælde af Adderall-induceret akut leverskade hos en 55-årig kvinde.

Godkendelse fra Institutional Review Board blev indhentet til indsendelse af case report.

2. Case Report

En 55-årig kvinde præsenterede sig for Washington Hospital Center med tre dages historie af utilpashed, anoreksi, kvalme, opkastning, gulsot, intens pruritus og øvre mavesmerter. Hun benægtede feber, kulderystelser, vægttab og diarré. Hun benægtede også alkoholmisbrug, brug af ulovlige stoffer og brug af urtetilskud. Hendes tidligere sygehistorie bestod af hypertension, hypothyroidisme, Roux-En-Y Gastric bypass, ADHD og kolorektal cancer. Patienten blev i 2002 diagnosticeret med en ondartet ondartet neoplasme i det opstigende tyktarm i stadium IV (T3, M1, N1), for hvilken hun gennemgik en højre hemikolektomi. Hun fik foretaget en delvis leverresektion (segment 4 og 7) i 2005 på grund af levermetastaser fra tyktarmskræft. Hendes tyktarmskræft var i remission på tidspunktet for præsentationen. Hun har været på Adderall 30 mg to gange om dagen i ca. 11 måneder. Patienten tog selv dobbelt så meget som den anbefalede dosis (på grund af forværring af ADHD) i 5 dage, før hun blev indlagt på hospitalet. Hendes øvrige medicinering omfattede aspirin 81 mg, carvedilol 12,5 mg og synthroid 50 mcg. Familieanamnese var negativ for kronisk leversygdom, herunder Wilsons sygdom, α-1-antitrypsinmangel og autoimmun hepatitis.

Patienten forblev hæmodynamisk stabil i de første 24 timer. Hendes hepatocellulære skade blev bekræftet med biokemiske markører. Yderligere undersøgelser omfattede serologisk testning for cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus og hepatitis A-, B- og C-virus; resultaterne af alle serologier var negative for nuværende eller tidligere infektion. Hendes tilstand forværredes ved forværring af encefalopati, forværring af leverenzymer og akut nyreskade på anden dagen. Yderligere evaluering omfattede også testning af hendes niveauer af acetaminophen, ceruloplasmin, α-1-antitrypsinniveau, antinukleært antistof, antilever/nyre-mikrosomalt antistof, anti-smooth-muskel-antistof, amylase og lipase. Billeddannelse af leveren og galdesystemet var ubeskrivelig. Der var tegn på hepatocellulær og biliær skade påvist i hendes leverpanelresultater. I figur 1(a) og 1(b) var patientens bilirubinværdi forhøjet, serumalbuminniveauet var lavt, og protrombintiden var forhøjet. Efter 72 timers indlæggelse blev patientens encephalopati forbedret med lactulose, leverenzymerne begyndte at falde, og koagulationsprofilen normaliserede sig. Nyrefunktionen blev også forbedret med aggressiv intravenøs hydrering. På grund af den bemærkelsesværdige forbedring af hendes generelle helbredstilstand blev leverbiopsi udskudt på dette tidspunkt. Patienten blev udskrevet på den syvende hospitalsdag og havde det fortsat godt ved opfølgning i klinikken en uge efter udskrivelsen. Ved 3-måneders opfølgningen var hendes aminotransferaseværdier AST på 25 U/L og ALT på 22 U/L (normal <40 U/L ifølge laboratoriestandard).

(a)
(a)
(b)
(b)

(a)
(a)(b)
(b)

Figur 1


Biokemiske markører for hepatocellulær skade.

Vi nåede frem til en diagnose af Adderall-induceret akut leverskade efter en omfattende evaluering for virale, metaboliske og autoimmune tilstande, der ikke kunne afsløre en årsag til hepatitis hos denne patient. Hendes kliniske præsentation med symptomer, der opstod efter indgivelse af lægemidlet og ophør af symptomer kort tid efter at have trukket lægemidlet tilbage, førte til vores konklusion, at hepatitis resulterede fra en reaktion på Adderall. I henhold til Naranjo skalaen er det sandsynligt (score = 5), at dette tilfælde af akut leversvigt var et resultat af en bivirkning til et lægemiddel . Vi anvendte også de modificerede CIOMS-kriterier (Council for International Organizations of Medical Sciences) til bestemmelse af lægemiddelrelateret hepatotoksicitet på vores tilfælde . CIOMS-kriterierne omfatter en fornyet test med den mistænkte medicin, hvilket vi ikke anså for etisk forsvarligt. Imidlertid blev der opnået en sandsynlig score (score = 6) selv uden de potentielle point for en rechallenge.

3. Diskussion

Vores tilfælde er det første tilfælde i den medicinske litteratur, der har resulteret i enorm forhøjelse af transaminaser på grund af amfetamintoksicitet. Forskellige mekanismer for amfetamin og dets derivater, der forårsager leverskade, er blevet nævnt i litteraturen . Mangel på cytokrom P450 oxidase CYP2D6 hos 5-9% af kaukasiere resulterer i akkumulering af methoxyamfetamin og hydroxyamfetamin, der forårsager hepatocytskader . Immunmedierede mekanismer er blevet antaget at spille en rolle i amfetamininduceret leverskade . Hypertermiinduceret hepatocyt-oxidativ skade ved lipidperoxidation er fortsat en væsentlig ætiologisk mulighed . Da amfetamin virker på samme måde som kokain , er iskæmisk skade blevet impliceret, men der var ingen beviser for det i rottemodeller . Kokaininduceret hepatotoksicitet kan føre til zonal og periportal koagulativ nekrose med både makrovesikulære og mikrovesikulære fedtforandringer i tilbageværende hepatocytter . Amfetamininduceret hepatotoksicitet kan på histologisk plan manifestere sig på forskellig vis som mikrovesikulære fedtforandringer, små celle nekrotiske foci eller massiv hepatisk nekrose. Der er ingen tegn på hæmodynamiske ændringer i leverens blodgennemstrømning ved amfetamin- eller ecstasyforgiftning .

Da amfetamin er den sjældne årsag til akut leverskade, bør lægerne først udelukke almindelig ætiologi af akut leversvigt, som omfatter overdosering med paracetamol, virushepatitis, autoimmune årsager, Wilsons sygdom, hæmokromatose og portal- og levervenetrombose. Intervallet mellem indtagelse og præsentation og lægemidlets korte halveringstid fører ofte til et negativt resultat i blod eller urin. Det er afgørende at overvåge de serielle protrombintidsestimater, serumbilirubin, transaminaser og albuminniveauer. Leverbiopsi bør overvejes, hvis der er tvivl om omfanget af leverskader eller ætiologien (bør udføres ad transjugulær vej, hvis PT er betydeligt forlænget). Det er også nødvendigt med en nøjagtig klinisk vurdering af nyrefunktionen og tilstrækkelig hydrering. Hypertermi bør behandles aggressivt. Lægemiddelinduceret akut leversvigt anses for at have dårligere kliniske resultater . Patienterne bør overvejes til akut levertransplantation på individuelt grundlag, hvis de konservative foranstaltninger ikke virker. Data om overlevelsesraten efter levertransplantation ved amfetamininduceret fulminant leversvigt er imidlertid begrænset.

4. Konklusion

Selv om der er rapporteret få tilfælde af ecstasy- og amfetamininduceret akut leverskade i den medicinske litteratur, er der ikke rapporteret om tilfælde af Adderall-induceret akut leverskade. Hos vores patient kan leverresektion have resulteret i kompromitteret funktionel reserve, hvilket igen kan have ført til Adderall-induceret leverinsufficiens. En omhyggelig understøttende behandling var afgørende for vores patient med nedsat leverfunktion. Klinikere skal være opmærksomme på mulig leverskade ved brug af Adderall, især i lignende omgivelser.

Interessekonflikter

Forfatterne af denne publikation afslører ingen interessekonflikter, der er relevante for denne indsendelse.