1

I denne henseende opfører de sig meget som virus, selv om de mangler DNA og RNA, idet de producerer forskellige selvperpetuerende strukturelle mutationer, der giver en klar evolutionær fordel.

Studiet blev offentliggjort i denne uge i online Early Edition af tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Vi fandt, at når en bestemt prionstamme overføres fra hjerneceller til en anden cellelinje, ændres dens egenskaber gradvist, hvilket giver anledning til en variantstamme, der er bedre tilpasset dette nye cellemiljø,” siger Charles Weissmann, M.D., Ph.D., leder af Scripps Floridas afdeling for infektionsmedicin, som har ledet undersøgelsen. “Hvis de samme prioner efterfølgende overføres til en anden cellelinje, ændrer de sig igen og tilpasser sig til disse nye værtsceller. Og hvis de returneres til hjernen, genvinder prionerne gradvist deres oprindelige egenskaber. Vi fandt fysiske beviser for, at i det mindste i ét tilfælde ændrede prionens foldning sig, da dens egenskaber ændrede sig.”

Darwinistisk evolution uden DNA

Disse nye resultater kommer ca. et år efter, at Weissmann og kolleger offentliggjorde en undersøgelse i den 1. januar 2010-udgave af tidsskriftet Science, der viste, at prioner var i stand til at foretage darwinistisk evolution.

Denne tidligere undersøgelse viste også, at prioner kan udvikle et stort antal mutationer, og at disse mutationer kan medføre evolutionære tilpasninger som f.eks. medicinresistens, et fænomen, som tidligere kun var kendt for at forekomme hos bakterier og vira. Denne undersøgelse tyder også på, at det normale prionprotein – som forekommer naturligt i pattedyrceller – kan vise sig at være et mere effektivt terapeutisk mål end dets unormale giftige slægtning.

“Fordi prioner kan tilpasse sig skiftende miljøer, står det nu klart, at det bliver vanskeligere end oprindeligt antaget at finde lægemidler, der virker mod dem,” siger Weissmann. “Men hvis man kunne udvikle et lægemiddel, der hæmmer dannelsen af det normale prionprotein, kunne man i det væsentlige udsulte de infektiøse prioner og forhindre dem i at reproducere sig. Denne behandlingsmetode kan overvejes, selv om den er teknisk krævende, fordi det, som vi tidligere har vist, ikke er skadeligt for sundheden at fratage PrP – i hvert fald ikke for musenes sundhed.”

Folding and Misfolding

Prioner, der udelukkende består af protein, klassificeres efter forskellige stammer, der er karakteriseret ved deres inkubationstid og den sygdom, de forårsager. Ud over BSE/mad cow disease hos kvæg omfatter sygdomme forårsaget af prioner scrapie hos får, chronic wasting disease hos hjorte og variant af Creutzfeldt-Jakobs sygdom hos mennesker. Prioner har evnen til at formere sig, selv om de ikke indeholder noget nukleinsyregenom.

Primoner producerer normalt cellulært prionprotein eller PrPC i pattedyrceller. Under infektion omdanner unormalt eller fejlfoldet protein — kendt som PrPSc — det normale værtsprionprotein til dets giftige form ved at ændre dets konformation eller form. Slutstadiet består af store ark (polymerer) af disse fejlfoldede proteiner, som forårsager massive vævs- og celleskader.

“Det infektiøse prionprotein kan folde sig på forskellige måder, og afhængigt af foldningen opstår der en anden prionstamme,” siger Weissmann. “Så længe prioner opretholdes i den samme vært, bevarer de deres karakteristiske fold, så stammerne avler sig.”

Når prioner formerer sig, reproduceres denne fold imidlertid ikke altid korrekt, så en prionpopulation indeholder mange varianter, om end på lave niveauer.

Den nye undersøgelse viste, at når en prionpopulation overføres til en anden vært, kan en af varianterne replikere hurtigere — en evolutionær fordel — og blive den dominerende stamme. Denne nye population indeholder også varianter, hvoraf en kan blive udvalgt frem for andre, når den overføres til en anden vært.

“Resultatet er, at prioner, selv om de er blottet for genetisk materiale, opfører sig på samme måde som virus og andre patogener, idet de kan mutere og undergå evolutionær udvælgelse,” siger Weissmann. “Det gør de ved at ændre deres fold, mens vira pådrager sig ændringer i deres nukleinsyresekvens.”

Diverse, men alligevel beslægtede

Den nye undersøgelse tyder på, at prionpopulationer udgør en “kvasi-art”, der ligner RNA-virus og retrovirus, såsom influenzavirus og HIV.

Ideen om en kvasi-art blev først udtænkt af Manfred Eigen, en tysk biofysiker, der vandt Nobelprisen i kemi i 1967. Grundlæggende er en kvasi-art en kompleks, selvforstærkende population af forskellige og beslægtede enheder, der fungerer som en helhed. Det var imidlertid Weissmann, der i 1978 gav den første bekræftelse af teorien ved at studere en bestemt bakteriofag – en virus, der inficerer bakterier – mens han var direktør for Institut für Molekularbiologie i Zürich, Schweiz.

Men der stopper sammenligningen, sagde Weissmann.

“Det faktum, at de opfører sig som virus, betyder ikke, at de er noget som en virus,” sagde han. “En cykel er ligesom en bil, fordi den får dig fra det ene sted til det andet, men de er ikke det samme. Den endelige effekt er dog den samme. Prioner og vira er begge i stand til at ændre deres struktur for at overleve.”

Den første forfatter til undersøgelsen er Sukhvir P. Mahal fra Scripps Research. De øvrige forfattere er Shawn Browning, Jiali Li og Irena Suponitsky-Kroyter, også fra Scripps Research.

Undersøgelsen blev støttet af National Institutes of Health og Alafi Family Foundation.